Карбоплатин или цисплатин что лучше


действие и показания, побочные эффекты и комбинированная терапия

Цисплатин, или цис-диамминдихлороплатина — известный химиотерапевтический препарат для лечения рака.

Цисплатин широко применяется в лечении многих онкологических заболеваний, в том числе рака мочевого пузыря, опухолей головы и шеи, рака легких, яичников и яичка. Этот препарат эффективен против многих других видов рака, включая карциномы, герминогенные опухоли, лимфомы и саркомы.

Механизм действия цисплатина связан со способностью сшивать пуриновые основания ДНК; вмешательство в механизм репарации ДНК вызывает повреждение генетического материала опухолевых клеток и впоследствии вызывает их апоптоз.

Из-за лекарственной устойчивости и многочисленных нежелательных побочных эффектов, таких как нефротоксичность, аллергические реакции, снижение иммунитета, желудочно-кишечные расстройства, кровоизлияния и потеря слуха, особенно у молодых пациентов, были предложены другие платиносодержащие препараты, в том числе карбоплатин, оксалиплатин и др.

Считается, что комбинированная терапия цисплатином с другими противоопухолевыми препаратами помогает преодолеть лекарственную устойчивость и снижает токсичность.

В этой статье освещаются фармакологические свойства цисплатина и связанных с ним препаратов на основе платины, а также обсуждается его клиническое применение (отдельно и в сочетании с другими лекарственными средствами) для лечения различных видов рака.

Общие сведения о цисплатине

Цисплатин (MF-Cl2H6N2Pt), также называемый цис-диаминдихлороплатиной (II), представляет собой металлическую (платиновое) координационную молекулу с плоской геометрией.

При комнатной температуре это белый темно-желтый или желто-оранжевый кристаллический порошок. Он мало растворим в воде, растворим в N,N-диметилформамиде.

Цисплатин стабилен при нормальной температуре и давлении, но может со временем медленно трансформироваться в транс-изомер.

Цисплатин имеет молекулярную массу 301,1 г/моль, плотность 3,74 г/см3, температуру плавления 270°C. Растворимость препарата в воде составляет 2,53 г/л при 25°C.

Цисплатин был впервые синтезирован М. Пейроне в 1844 году, а его химическая структура выяснена Альфредом Вернером в 1893 году.

Однако это соединение не получило дальнейшего научного развития до 1960-х годов, когда начальные наблюдения Розенберга и Ванкампа в Университете штата Мичиган (США) указали, что определенные продукты электролиза платиновых электродов могут ингибировать деление клеток в Escherichia coli. Это вызвало большой интерес к возможному использованию платины в химиотерапии рака.

Открытие цис-дихлордиамминплатины (II) в качестве оптимального агента, отвечающего за противоопухолевыей эффект, вызвало живой интерес к использованию координационных комплексов платины, палладия и других благородных металлов в онкологии.

Цисплатин был особенно интересен врачам, поскольку он проявил противоопухолевую активность при различных опухолях, включая рак яичников и солидные опухоли головы и шеи.

В 1960-х годах было обнаружено, что он обладает цитотоксическими свойствами, а к концу 1970-х цисплатин завоевал место в качестве ключевого средства в системной терапии герминогенного рака.

Среди многих химиопрепаратов, которые широко используются для лечения рака, цисплатин является одним из наиболее изученных. Это первый одобренный FDA платиносодержащий химиопрепарат, получивший «зеленый свет» агентства в 1978 году.

Клинически доказано, что цисплатин эффективно борется с различными видами злокачественных опухолей, включая саркомы, опухоли мягких тканей, костей, мышц и кровеносных сосудов.

Хотя прогноз при этих заболеваниях в последние годы существенно улучшился, и поэтому они становятся менее опасными для жизни, в их лечении есть нерешенные проблемы.

Из-за лекарственной устойчивости и серьезных побочных эффектов комбинированная терапия цисплатином с другими лекарственными средствами рассматривается в качестве новой терапевтической стратегий для лечения многих видов рака.

Цисплатин и другие платиносодержащие препараты

Начиная с ранней плодотворной работы по доклинической и клинической оценке препарата, были синтезированы несколько тысяч аналогов цисплатина, а также изучены фармакологические свойства, которые могли бы повысить его терапевтический индекс.

Около 13 из таких аналогов попали в клинические исследования, но только два (карбоплатин и оксалиплатин) показали преимущество над цисплатином и начали использоваться по всему миру.

Восемь аналогов цисплатина на сегодняшний день изучаются:

• Энлоплатин
• Лобаплатин
• Ормаплатин (тетраплатин)
• Липосомальный цис-бис-неодеканат 
• CI-973 (NK-121)
• DWA2114R
• 254-S
• JM-216

На приведенной ниже иллюстрации представлены химические структуры цисплатина и его аналогов, в том числе карбоплатина, оксалиплатина, ормаплатина и энлоплатина.

С молекулярной точки зрения цисплатин представляет собой пример того, как небольшое изменение химической структуры может сильно повлиять на биологическую активность в клетке-мишени.

Цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин состоят из двухвалентного иона платины, окруженного четырьмя лигандами, причем аминные лиганды слева образуют более сильные взаимодействия с ионом платины, а хлоридные лиганды или карбоксилатные соединения справа образуют слабые группы, позволяющие иону платины образовывать связи с основаниями опухолевой ДНК.

Карбоплатин представляет собой химиотерапевтическое лекарственное средство, используемое при раке яичников, легких, головы и шеи. С точки зрения структуры, карбоплатин отличается от цисплатина тем, что имеет бидентатный дикарбоксилат (ЦБДК) лиганд вместо двух хлорид-лигандов, которые представляют собой ослабленные группы в молекуле цисплатине.

Он проявляет более низкую реакционную способность и медленную кинетику связывания ДНК, хотя образует те же продукты реакции in vitro в эквивалентных с цисплатином дозах.

В отличие от цисплатина, карбоплатин может быть подвержен альтернативным механизмам трансформации.

Исследования показывают, что цисплатин и карбоплатин вызывают различные морфологические изменения в клеточных линиях MCF-7 при проявлении их цитотоксического поведения.

Пониженная реакционная способность ограничивает белково-карбоплатиновые комплексы, которые выводятся из организма.

Более низкая скорость экскреции карбоплатина означает, что молекула больше сохраняется в организме. Следовательно, действие длится дольше (период полувыведения 30 часов для карбоплатина по сравнению с 1,5-3,6 часами в случае цисплатина).

По сравнению с цисплатином наибольшим преимуществом карбоплатина является уменьшение его побочных эффектов, в особенности снижение нефротоксичности.

Основным недостатком карбоплатина является его миелосупрессивный эффект, который вызывает резкое снижение выхода клеток крови, в том числе тромбоцитов из костного мозга, иногда до 10% от нормального исходного уровня.

Карбоплатин менее эффективен, чем цисплатин; в зависимости от вида рака эффективность карбоплатина может составлять только от 1/8 до 1/45 базовой эффективности последнего.

Клинический стандарт дозы карбоплатина обычно составляет 4:1 по сравнению с цисплатином. То есть доза карбоплатина, необходимая для достижения определенного клинического эффекта, нужна практически в 4 раза большая, чем доза цисплатина.

Преимущества карбоплатина можно назвать противоречивыми. Период его полувыведения значительно дольше, чем у цисплатина, но именно эта инертность заставляет карбоплатин проходить через весь человеческий организм, и около 90% введенного препарата впоследствии обнаруживается в моче.

Для преодоления устойчивости к цисплатину разработаны другие соединения платины, а в последние десять лет были синтезированы производные платины с выраженной активностью.

Первое поколение платиновых препаратов основано на связывании флуоресцентной молекулы (например, цианина) с цисплатином, но более поздние исследования были сосредоточены на стратегиях синтеза флуоресцентных по своей природе производных.

Соединения платины и желчной кислоты показали интенсивность флуоресценции, которая был стабильна при комнатной температуре в течение длительного времени. Эта флуоресценция сохраняется после связывания с олигонуклеотидами или ДНК.

В ходе исследований производные желчных кислот показали более высокую цитотоксичность и способность преодолевать устойчивость рака к цисплатину в нескольких клеточных линиях.

Более того, в отличие от цисплатина, активность новых соединений, по-видимому, не ограничивается делением клеток. Они также могут воздействовать на покоящиеся опухолевые клетки.

Современные показания к применению цисплатина

Препарат назначается для лечения рака головы и шеи, легких, рака яичников, рака молочной железы, мозга, почек и яичка, а также при лейкемии.

Цисплатин при раке легкого

Рак легкого остается одним из наиболее частых и смертельных злокачественных новообразований. Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) представляет 15% всех случаев заболевания.

В настоящее время химиотерапия на основе платины является ключевым методом лечения мелкоклеточного рака легкого, причем цисплатин и карбоплатин чаще всего назначаются в схемах современной химиотерапии МРЛ.

В клинических исследованиях цисплатин предпочитают из-за его высокой противоопухолевой активности, но его побочные эффекты включают нефротоксичность, тошноту и рвоту.

Поэтому, чтобы избежать почечной токсичности, необходимо контролировать объемы мочи; при химиотерапии цисплатином обязательна инфузия больших объемом жидкости.

Поскольку агрессивная гидратация часто проблематична, в клинической практике карбоплатин обычно заменяет цисплатин без какой-либо очевидной потери терапевтической эффективности.

Стандартом лечения локализованного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является хирургическое вмешательство, за которым, в случае заболевания II и III стадии, назначается адъювантная химиотерапия на основе цисплатина.

Объединенный анализ пяти крупнейших исследований, направленных на изучение эффективности цисплатина при немелкоклеточном раке легкого недавно продемонстрировала увеличение 5-летней выживаемости на 5,3%.

Поверхностный гликопротеин CD133, связанный с органоспецифическими стволовыми клетками, описан как маркер инициирующих рак клеток при некоторых типах заболевания.

Также сообщалось, что CD133+, эпителиально-специфическая антиген-позитивная (CD133+ ESA+) популяция клеток увеличивается при первичном немелкоклеточном раке легкого по сравнению с нормальной легочной тканью.

Цисплатин при раке яичников

Рак яичников характеризуется самой высокой смертностью среди гинекологических раковых заболеваний.

Большинство пациентов с раком яичников начинают лечение на поздней стадии из-за отсутствия эффективных стратегий скрининга и специфических симптомов, связанных с ранней стадией заболевания.

Традиционным лечением рака яичников на поздней стадии является хирургическое иссечение опухоли с последующей комбинированной химиотерапией препаратами платины и таксанами.

Хотя эта схема эффективна в качестве терапии первой линии, рецидив развивается у 75% больных. В конечном итоге, при рецидивирующем раке яичников развивается устойчивость к химиотерапии и эффективность ее существенно снижается.

Около 90% случаев рака яичников берут начало из ткани яичников, и причина их неизвестна, в то время как некоторые имеют наследственное происхождение или связаны с раком молочной железы и толстой кишки (синдром Линча).

Производные цисплатина используются в качестве основного лечения рака яичников, несмотря на их серьезные побочные эффекты и постепенное развитие лекарственной устойчивости.

Цисплатин назначается в комбинациях с другими химиотерапевтическими агентами или другими классами препаратов для лечения рака яичников как с резистентными, так и с химиочувствительными клеточными линиями.

Известны интересные исследования по комбинированию цисплатина с пчелиным ядом (Alizadehnohi и соавт., 2012), афаферином (Kakar и соавт., 2012), трихостатином A (Meng и соавт., 2013), для преодоления резистентности раковых клеток к химиотерапии. Также были попытки применения липосомального цисплатина.

Цисплатин при плоскоклеточном раке головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) является частым злокачественным заболеванием.

Ежегодно в мире регистрируется более 600 000 новых случаев болезни.

Несмотря на улучшение вариантов терапии, включая хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию, ПРГШ ассоциируется с высоким уровнем смертности.

Общая 5-летняя выживаемость остается на уровне 50%, и практически не изменилась за последние десятилетия.

Сам по себе цисплатин не является эффективным лекарством для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи. Есть информация о проведении исследований ряда комбинированных схем.

Цисплатин при раке молочной железы

Рак молочной железы является одной из основных причин смертности женщин во всем мире.

Химиотерапия является единственным вариантом лечения рака молочной железы на поздних стадиях, достоверно увеличивающим продолжительности жизни пациентов.

Цисплатин при раке мозга

Мультиформная глиобластома является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью головного мозга и, за редким исключением, неизменно смертельной.

Нынешний стандарт помощи для пациентов с мультиформной глиобластомой состоит из хирургического вмешательства и лучевой терапии в сочетании с темозоломидом с последующими повторяющимися циклами темозоломида.

Хотя преимущество в плане выживаемости на этой комбинированной схеме терапии очевидно и спустя 5 лет, увеличение общей медианной выживаемости наблюдается только в течение 2,5 месяцев.

Терапия цисплатином также применяется при рецидивирующих опухолях головного мозга у детей, а также при других видах рака, таких как рак желудка, рак анального канала и лейкоз.

Комбинированная терапия цисплатином с другими препаратами

Комбинированная химиотерапия цисплатином является основой лечения многих видов рака.

Первоначальная реакция на платину высока, но многие больные в конечном итоге приобретают резистентную форму заболевания.

Лекарственная устойчивость наблюдалась у многих пациентов, которые рецидивировали после лечения цисплатином.

Вероятные механизмы устойчивости к цисплатину включают изменения клеточного поглощения и экскреции цисплатина, усиление биотрансформации и детоксикации в печени, а также активизацию репарации ДНК и антиапоптотических механизмов.

Для преодоления резистентности цисплатин обычно используется в сочетании с другими лекарственными средствами при лечении рака яичников, опухолей желчных путей, диффузной злокачественной мезотелиомы плевры, меланомы, рака желудка, рака слюнных желез, молочной железы, толстой кишки и предстательной железы.

К комбинациям на основа цисплатина чувствительны некоторые линии клеток рака поджелудочной железы, плоскоклеточный рак мужского полового тракта, рак мочевого пузыря и шейки матки.

Ниже представлен обзор комбинированной терапии цисплатином с другими противоопухолевыми препаратами (цисплатин+препарат):

Паклитаксел: рак яичников, рак молочной железы, рак легкого, меланома, опухоли головы и шеи.

Паклитаксел и 5-фторурацил: желудочная и пищеводно-желудочная аденокарцинома.

Тегафур / урацил: немелкоклеточный рак легкого.

Доксорубицин: злокачественная мезотелиома плевры.

Циклофосфамид и доксорубицин: прогрессирующая карцинома слюнных желез.

Гемцитабин: рак желчного пузыря и желчных протоков.

Анвирзель (anvirzel): рак молочной железы, толстой кишки, легкого, предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Бевацизумаб: немелкоклеточный рак легкого.

Винбалстин и блеомицин: метастатические гранулезоклеточные опухоли яичников.

Метотрексат и блеомицин: прогрессирующий плоскоклеточный рак половых путей у мужчин.

Эверолимус: рак мочевого пузыря.

Фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид: злокачественные опухоли слюнных железы.

Метформин: аденокарцинома легкого.

Оксалиплатин, кверцетин и тимохинон: рак яичников.

β-галактозил-пирролидинилдиазениум диолат: глиальные опухоли головного мозга, рак шейки матки.

Олапариб: PTEN-дефицитные опухоли легкого.

Тетраоксид мышьяка: рак шейки матки.

Виндесин: немелкоклеточный рак лекгого.

Цисплатин и паклитаксел

Паклитаксел является митотическим агентом, который связывается преимущественно с микротрубочками, и в результате стабилизации микротрубочек препятствует реорганизации их сети.

Было показано, что паклитаксел является активным против ранее пролеченного рака яичников, рака молочной железы, рака легкого, меланомы, а также опухолей головы и шеи.

Комбинированная химиотерапия с паклитакселом, цисплатином и фторурацилом была признана эффективной и переносимой в качестве терапии первой линии и второй линии у китайских пациентов с прогрессирующей аденокарциномой желудка.

Цисплатин и тегафур / урацил (UFT)

UFT — пероральный противораковый агент, состоящий из тегафура и урацила в фиксированном молярном соотношении 1: 4, который очень хорошо всасывается из тонкой кишки.

Комбинированная химиотерапия, состоящая из UFT и цисплатина, как было продемонстрировано клинически, является эффективной схемой лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого.

Цисплатин и доксорубицин

Комбинация доксорубицина и цисплатина эффективна при многих опухолях и относительно хорошо переносится. Она рассматривается при паллиативной химиотерапии у больных диффузной злокачественной мезотелиомой плевры.

Комбинированная химиотерапия, дополненная циклофосфамидом и доксорубицином, была рекомендована при запущенном раке слюнных желез и показывает обнадеживающие результаты.


Цисплатин и гемцитабин

По сравнению с монотерапией гемцитабином комбинация цисплатин + гемцитабин связана со значительным приростом выживаемости без существенного повышения токсичности.

Цисплатин плюс гемцитабин является подходящим вариантом для пациентов с обширным раком желчных протоков.

Цисплатин и витамин D

Витамин D и его аналоги регулируют экспрессию генов путем связывания со специфическими рецепторами витамина D (VDR).

После активации и димеризации лиганда с рецептором ретиноида X (RXR) гетеродимеры VDR - RXR связывают специфические нуклеотидные последовательности, элементы ответа витамина D в генах-мишенях, чтобы активировать или подавлять их экспрессию.

В нескольких линиях опухолевых клеток идентифицированы различные мишени витамина D. Среди них p21, E-кадгерин, С-Jun N-терминальная киназа (JNK), c-Myc онкоген, инсулиноподобные трансформирующие факторы роста и их рецепторы.

Цисплатин используется вместе с витамином D при лечении плоскоклеточных опухолей и рака толстой кишки.

Опубликованные исследования показали, что предварительная обработка клеток промиелоцитарной лейкемии человека (HL-60) в течение 72 часов кальцитриолом и его аналогами in vitro значительно повышает чувствительность к антипролиферативному эффекту цисплатина, доксорубицина или генистеина.

Более того, для всех протестированных цитотоксических агентов наблюдался синергетический антипролиферативный эффект.

Это выражалось в значительном снижении ID 50 (50% ингибирующая доза ) для каждого цитотоксического агента, применяемого после предварительной обработки клеток HL-60 кальцитриолом или его аналогами, по сравнению с эффектом цитотоксического агента, применяемого отдельно.

Другие комбинации с цисплатином

Цисплатин используется в сочетании с природными соединениями, такими как блокатор кальциевых каналов остол на клеточных линиях рака легкого, яд медоносной пчелы на клетках рака яичников, анвирзель на клетках рака молочной железы и др.

Имеются сообщения об успешном применении цисплатина с бевацизумабом при поражении плевры, вызванном немелкоклеточным раком легкого.

Colombo и соавторы в 1986 года использовали комбинации с блеомицином и винбластином при метастатической гранулезноклеточной опухоли яичника.

Комбинации цисплатина с метотрексатом и блеомицином продемонстрировали хорошие результаты при запущенном плоскоклеточном раке мужского полового тракта.

Эверолимус в сочетании с цисплатином играет потенциальную роль в лечении рака мочевого пузыря (Pinto-Leite и соавт., 2013 ), а сочетание с фторурацилом, доксорубицином, циклофосфамидом и цисплатином использовалось при прогрессирующем и рецидивирующем раке слюнных желез.

Показано, что метформин усиливает цитотоксичность цисплатина, подавляя активность Stat3 независимо от пути LKB1-AMPK.

Зарегистрированы синергетические взаимодействия при комбинированной химиотерапии цисплатином и β-галактозил-пирролидинилдиазениум диолатом против глиальных клеток головного мозга, глиосаркомы и рака шейки матки.

Цисплатин и оксалиплатин с кверцетином и тимохиноном в модели опухолей яичников человека признаны наилучшей комбинацией для лечения рака яичников.

Комбинированная химиотерапия виндезином и цисплатином по сравнению с виндезином в качестве единственного средства для лечения немелкоклеточного рака легкого оказалась более эффективной (Brisgand и соавт., 1994).

При лечении рака яичников комбинация цисплатина и паклитаксела характеризуется к более обнадеживающей частотой ответа (73%).

Одно исследование II фазы с использованием цисплатина и перорального UFT вместо длительных инъекций 5-фторурацила дало ответ на уровне 35% и среднюю выживаемость 11 месяцев у 31 пациента с прогрессирующим НМРЛ.

Добавление цисплатина к циклофосфамиду и доксорубицину было связано с частотой развития полного ответа 26-75% на ограниченной выборке пациентов (Creagan и соавт., 1983).

Известно, что цисплатин демонстрирует аддитивный или синергетический эффект в сочетании с гемцитабином при НМРЛ, раке мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы и шеи и др.

Фотодинамическая терапия (ФДТ), которая представляет собой введение фотосенсибилизатора с последующей активацией видимым светом — многообещающий метод, позволяющий избежать повреждения здоровых клеток и окружающей ткани.

Комплексы с переходными металлами в качестве фотохимиотерапевтических агентов являются привлекательным вариантом для дальнейшего развития фотохимиотерапии.

Это облучение приводит к возбуждению молекул и образованию различных фотопродуктов, которые в дальнейшем обеспечивают особый механизм фармакологического действия.

Платино-диазидные комплексы называют главными кандидатами для фотохимиотерапии, поскольку они отличаются низкой токсичностью.


Побочные эффекты цисплатина: профиль безопасности

Цисплатин взаимодействует с ДНК и образует ковалентный аддукт с пуриновыми основаниями. Этот механизм и объясняет выраженный цитотоксический эффект препарата.

Лечение цисплатином связано с многочисленными побочными эффектами, в том числе нефротоксичность, гепатотоксичность и кардиотоксичность.

В ходе клинических исследований сообщалось о многочисленных сердечно-сосудистых событиях, включая миокардит, аритмии или застойную сердечную недостаточность.

Имеются данные о нарушении антиоксидантной защиты из-за окислительного стресса, вызванного образованием активных форм кислорода, включая антиоксидантные ферменты, неферментные молекулы, восстановленный глутатион и др.

Гепатотоксичность цисплатина

Применение высоких доз цисплатина сопровождается явлениями выраженной гепатотоксичности. Основной причиной воздействия препарата на печень является истощение восстановленного глутатиона (GSH).

В некоторых исследованиях сообщалось о значительном повышении уровня печеночного малонового альдегида (MDA) и снижении уровня антиоксидантных ферментов у крыс, получавших цисплатин.

Наиболее чувствительными биомаркерами, непосредственно связанными с повреждением и токсичностью для клеток, являются трансаминазы, поскольку они локализованы в цитоплазме и высвобождаются в кровоток после повреждения клеток.

Повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке и высокий билирубин являются показателями нарушения функции печени.

Было показано, что гепатотоксичность цисплатина усугубляется повышенной экспрессией фермента цитохрома P450-2E1.

Основными гистопатологическими изменениями будут некроз и дегенерация гепатоцитов с инфильтрацией воспалительных клеток вокруг портальной области с синусоидальной дилатацией.

Недавние исследования были сосредоточены на профилактике побочных эффектов цисплатина со стороны печени различными агентами, в том числе селеном и витамином Е.

Кардиотоксичность цисплатина

Выделение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинкиназы (КК) из кардиомиоцитов происходит в результате кардиотоксичности, будучи вторичным явлением после цисплатин-индуцированного перекисного окисления липидов мембран клеток миокарда.

Вырождение и некроз клеток сердечной мышцы с соответствующей реакцией фиброзной ткани, вакуолизированной цитоплазмой многих мышечных клеток и другими гистологическими изменениями характеризуют кардиотоксичность цисплатина.

Нефротоксичность цисплатина

Почка накапливает цисплатин в большей степени, чем остальные органы, и является основным путем его выведения.

Концентрация цисплатина в эпителиальных клетках проксимальных канальцев примерно в 5 раз превышает концентрацию в сыворотке.

Диспропорциональное накопление препарата в почечной ткани способствует индуцированной цисплатином нефротоксичности.

Биосинтез аминокислоты лизина и метионина дает четвертичное аммониевое соединение под названием карнитин, которое необходимо для транспорта жирных кислот из цитозоля в митохондрии во время расщепления липидов, чтобы генерировать метаболическую энергию.

Повреждение почек во время химиотерапии цисплатином вызвано ингибированием биосинтеза карнитина и реабсорбцией карнитина проксимальными канальцами нефрона.

Цисплатин выводится почками как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секрецией. Концентрация препарата в почке превышает концентрацию в крови, что свидетельствует об активном накоплении препарата почечной паренхимой.

Исследования последних лет выявили два мембранных транспортера, способных транспортировать цисплатин в клетки: Ctr1, OCT2.

Позднее цисплатин биотрансформируется в почках в конъюгаты цистеинилглицина и другие высокие тиолы с помощью некоторых локализованных ферментов.

Другие побочные эффекты цисплатина

Сообщалось также о других проявлениях цисплатин-индуцированной токсичности, таких как ототоксичность, гастротоксичность, миелосупрессия, аллергические реакции и некоторые репродуктивные токсические эффекты.

Взгляд хирурга на адъювантную химиотерапию при НМРЛ: видео-лекция

Заключение

Цисплатин является одним из эффективных противоопухолевых средств, широко используемых при лечении солидных опухолей.

Цисплатин и другие соединения платины рассматриваются как цитотоксические химиотерапевтические средства, которые убивают клетки рака, повреждая ДНК, ингибируя митоз и вызывая апоптотическую гибель.

Химиотерапия цисплатином также связана с существенными побочными эффектами. Для препарата характерно гепатотоксическое, нефротоксическое, кардиотоксическое, нейротоксическое и гематотоксическое действие.

Кроме того, некоторые пациенты могут рецидивировать после лечения цисплатином, при этом их рак перестает реагировать на соединения платины. Поэтому комбинированная терапия цисплатином с другими лекарственными средствами является обычной практикой при лечении рака.

Результаты исследований показали, что комбинированная терапия представляет собой лучший терапевтический подход для преодоления лекарственной устойчивости рака и уменьшения побочных эффектов.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

medbe.ru

МАТЕРИАЛЫ КОНГРЕССОВ И КОНФЕРЕНЦИЙ: ECCO

ECCO

ECCO 10: Европейская онкологическая конференция

Вена, 12-16 сентября 1999 года

Рак легкого как вторая опухоль у излеченных больных раком молочной железы.

Трякин А.А.

Интересное сообщение представил Dr. Ford из M.D. Anderson Cancer Center [1]. За период с 1960 по 1997 гг. среди излечившихся от рака молочной железы пациенток у 280 в последствие был выявлен рак легкого. Контрольную группу составили 300 больных раком молочной железы за тот же период, но не имевшие рака легкого. Было установлено, что курение увеличивало частоту возникновения рака легкого в 6,0 раз. Лучевая терапия сама по себе не приводила к увеличению риска, однако в случае сочетания курения с облучением риск возникновения рака легкого возрастал в 16,8 раза. Этот "синергизм" был наиболее выраженным для ипсилатерального легкого. Полученные данные показывают на необходимость усиления борьбы с курением среди женщин, радикально пролеченных по поводу рака молочной железы. Также возможно выделить среди этих пациенток группу, имеющих наибольший риск развития рака легкого для включения в скрининговое исследование, например с использованием спиральной КТ низкой энергии, проводимое Dr. Hensсke [2].

Эквивалентны ли цисплатин и карбоплатин при распространенном немелкоклеточном раке легкого?

Rapp и соавт. в конце 1980-х годов опубликовали метаанализ исследований, в котором было показано, что химиотерапия с включением производных платины достоверно улучшает результаты лечения больных распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) [3]. В первоначальных исследованиях применялся цисплатин. Однако цисплатин, кроме высокой эметогенности, обладает также выраженной нефро- и нейротоксичностью. Карбоплатину, как представителю второго поколения платиновых производных, в гораздо меньшей степени свойственна вышеуказанная токсичность, за исключением более выраженной миелотоксичности. Проведенные исследования свидетельствуют о равной эффективности цисплатина и карбоплатина при рака яичников и мелкоклеточного рака легкого [4]. У больных герминогенными опухолями цисплатин обладает достоверно большей эффективностью по сравнению с карбоплатином. До сегодняшнего дня было известно только одно исследование Dr. Klatersky, сравнившего комбинации вепезида с цисплатином или карбоплатином при НМРЛ [5]. Как частота объективного эффекта, так и выживаемость была одинаковой в обеих группах. Однако доза карбоплатина, использовавшаяся в исследовании - 325 мг/м2 - не была биологически равноценна дозе цисплатина (120 мг/м2). Таким образом, вопрос о превосходстве цисплатина или карбоплатина остался нерешенным.

В этом году на сессии ЕССО 10 в Вене Dr. Uwe Gatzemeier представил первые результаты рандомизированного многоцентрового исследования, сравнившего комбинации паклитаксел-цисплатин и паклитаксел-карбоплатин при распространенном НМРЛ [6]. Программа лечения включала в себя паклитаксел 200 мг/м2 с цисплатином 80 мг/м2 или карбоплатином AUC=6. Полученные результаты представлены ниже и свидетельствуют, что использование комбинации цисплатина и паклитаксела увеличивает продолжительность жизни больных на 1,3 месяца по сравнению с комбинацией кабоплатина и раклитаксела.

  Паклитаксел/ карбоплатин Паклитаксел/ цисплатин Р
Включено /оценено больных 309/279 309/284  
Частота объективного эффекта 25 % 28 % нд*
Время до прогрессирования 3,0 мес. 4,2 мес. нд*
Медиана выживаемости 8,5 мес. 9,8 мес. P<0,05
1 -годичная выживаемость 33 % 38 % *нд

*нд - статистически не достоверно.

Некоторые интересные аспекты этого исследования. Только 72 % пациентов в лечебной линии с карбоплатином смогли получить его планируемую дозу, причем более половины из них - по причине неправильного расчета доз лечащими врачами. Как и следовало ожидать, частота нейтропений была выше при использовании карбоплатина, тогда как тошнота, рвота и нефротоксичность чаще встречались в комбинации с цисплатином. Анализ качества жизни пациентов в целом не выявил различия, за исключением несколько лучшего контроля болевого синдрома в линии с цисплатином.

Результаты лечения по программе паклитаксел-карбоплатин в этом исследовании практически не отличаются от результатов, полученных в двух других крупных исследованиях [6-8].

  Gatzemeier SWOG Belani
Число пациентов 279 208 190
Общий эффект 25 % 25 % 22 %
Медиана выживаемости 8,5 мес. 8 мес. 8,2 мес.
1- годичная выживаемость 33 % 38 % 35 %

Не смотря на полученные в исследовании Gatzemeier результаты, окончательно ответить на вопрос о превосходстве цисплатина над карбоплатином не представляется возможным. Является ли убедительным увеличение продолжительности жизни больных в 1-2 месяца при применении платины, тем более что эта прибавка достигается за счет большей токсичности. Неизвестно, можно ли экстраполировать преимущество цисплатина перед карбоплатином, доказанное при использовании этих препаратов с паклитакселом, на комбинации с другими цитостатиками (гемцитабин, таксотер, винорельбин). Известно, что одновременное применение химиотерапии и лучевой терапии повышает результативность лечения НМРЛ. Меньшая токсичность карбоплатина и его комбинаций более удобна для совместного применения с облучением.

Вторая линия химиотерапии при НРЛ.

Dr. Francis Shepherd из Канады представила рандомизированное исследование, сравнивающее доцетаксел с лучшей симптоматической терапией (ЛСТ) у больных НМРЛ [9]. Всего было включено 204 пациента, ранее получавших химиотерапию с включением цисплатина, но не получавших таксанов. Их лучшим ответом на первую линию химиотерапии был частичный ответ, стабилизация или прогрессирование заболевания. Обе группы больных были хорошо сбалансированы по известным прогностическим факторам. У первых 49 пациентов доза доцетаксела составляла 100 мг/м2, однако в связи с несколькими токсическими смертельными исходами она была уменьшена до 75 мг/м2. Это позволило уменьшить частоту нейтропенической лихорадки с 22 % до 2 % . Ниже приведены полученные результаты:

  Доцетаксел 100 мг/м2 Доцетаксел 75 мг/м2 ЛСТ
Число пациентов 49 54 100
Частота эффекта 6,1 % 5,5 % 0 %
Медиана выживаемости 5,9 мес. 9,0 мес.* 4,7 мес.*
1-годичная выживаемость 19 % 40 % 23 %

*Р=0,016.

Dr. Shepherd показала, что доцетаксел значительно снижает потребность больных в "поддерживающих" медикаментах, обеспечивает лучший контроль болевого синдрома и астении. Результаты этого исследования согласуются с данными, представленными Dr. Fosella на ASCO 1999г., где в качестве второй линии терапии доцетаксел в дозе 75 мг/м2 показал достоверное преимущество над ифосфамидом и винорельбином [10]. Результаты использования доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в этих исследований приведены ниже:

  Shepherd Fosella
Число пациентов 54 125
Частота объективного эффекта 5,5 % 7,5 %
Медиана выживаемости 9,0 мес. 5,7 мес.
1-годичная выживаемость 40 % 32 %

Таким образом, делает вывод Dr. Shepherd, что доцетаксел в дозе 75 мг/м2 является безопасным и эффективным препаратом у больных НРЛ, нуждающихся во второй линии химиотерапии. Однако будет неправильно приходить к выводу, что проблема второй линии химиотерапии решена. Во-первых, частота объективного эффекта 5 % - 8 % в этих исследованиях достаточно скромный результат. Во-вторых, доцетаксел является, фактически, единственным препаратом, который изучался в рандомизированных исследованиях в качестве второй линии химиотерапии. Необходимо проведение подобных иследований и с другими цитостатиками.

Dr. Postmus из Нидерландов представил вторую фазу исследования по применению многоцелевого антифолата (МЦАФ) у 78 больных НМРЛ, получавших ранее химиотерапию [11]. МЦАФ назначался по 500 мг/м2 каждые 3 недели. Частота объективного эффекта составила 12 % с медианой выживаемости 5,6 мес. и 1-годичной выживаемостью 23 %. У тех больных, кто ранее получал платиносодержащую химиотерапию, объективный эффект составил 9%, против 15 % у тех, кто нет получал ранее производные платины. Токсичность была умеренной и включала в себя нейтропению и тромбоцитопению 3/4 степени у 26 % и 12 % больных соответственно. При использовании этого препарата в качестве первой линии химиотерапии Dr. Rusthoven сообщал о достигнутых 23,3 % эффекта [12]. МЦАФ - многообещающий препарат и мы с большим интересом будем ждать II и III фаз исследований по применению его в монотерапии и в комбинациях у больных с НМРЛ.

III фаза рандомизированных исследований при метастатическом НРЛ: роль новых препаратов.

В последние годы несколько новых агентов были введены в практику лечения НМРЛ: гемцитабин, винорельбин, паклитаксел, иринотекан, доцетаксел. Как правило, рандомизированные исследования сравнивают один из этих препаратов вместе с платиновым производным со старыми платиносодержащими режимами. При этом достигается увеличение частоты регистрируемого объективного эффекта, увеличение безрецидивной выживаемости, иногда - и общей выживаемости.

Dr. Comella представил предварительные результаты продолжающегося рандомизированного исследования, сравнивающего цисплатин, гемцитабин и винорельбин с цисплатином и гемцитабином и с цисплатином и винорельбином [13]. В настоящее время рандомизировано 180 пациентов, которые получали либо CGV (цисплатин 50 мг/м2, гемцитабин 1000 мг/м2, винорельбин 25 мг/м2 с введением всех препаратов 1, 8 дни каждые 3 недели), либо CG (цисплатин 100 мг/м2 1 день, гемцитабин 1000 мг/м2 - 1, 8, 15 дни каждые 4 недели), либо CV (цисплатин 120 мг/м21 1 день, винорельбин 30 мг/м2 еженедельно). Оценка частоты объективного эффекта не выявило различия во всех режимах (CGV=47 %, CG=30 %, CV=25 %, p=0,1). Однако медиана выживаемости больных, получавших цисплатин, гемцитабин и винорельбин была достоверно лучше по сравнению с комбинацией цисплатин и винорельбин (CGV=11,6 мес., CG=10 мес., CV=8 мес., p=0,01 при сравнении CGV с CV), что и привело к преждевременному закрытию линии CV. Токсичность была также выше в режиме цисплатин и винорельбин, что может быть связано с более высокой дозой цисплатина. Полученные результаты могут быть объяснены, во-первых, более высокой эффективностью гемцитабина по сравнению с винорельбином, и, во-вторых, что трехкомпонентная комбинация эффективнее двухкомпонентной. Однако небольшое число больных, включенных в исследование, не позволяет пока сделать окончательные выводы.

Dr. Kosmidis из Афин представил более свежие данные по рандомизированному исследованию, сравнивающего два дозовых режима паклитаксела в комбинации с карбоплатином [14]. Пациенты с распространенным НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапии, были рандомизированы в группу с режимом карбоплатин AUC=6/паклитаксел 175 мг/м2 или карбоплатин AUC=6/паклитаксел 225 мг/м2. Результаты приведены ниже:

  паклитаксел 175 мг / карбоплатин паклитаксел 225 мг / карбоплатин Р
Число пациентов 99 99  
Стадия 3В/4 29 % / 71 % 31 % / 69 %  
Средний возраст 62,4 59,9  
Объективный ответ 25,6 % 31,8 % 0,73
Время до прогрессирования 4,3 мес. 6,4 мес. 0,04
Медиана выживаемости 9,5 мес. 11,4 мес. 0,16
1-годичная выживаемость 37 % 44 %  

Частота нейропатий и лейкопений была выше в группе паклитаксел 225 мг/м2. Повышение дозы паклитаксела не привело к существенному повышению частоты объективного ответа и выживаемости, но достоверно увеличило время до прогрессирования. Небольшое число больных, включенных в исследование, не дает возможности получить статистически достоверную разницу в результатах лечения между двумя группами, что затрудняет интерпретацию полученных данных.

Dr. Roszkowski из Варшавы в рандомизированном исследовании, включающим 207 не леченных пациентов с распространенным НРЛ, подтвердил превосходство монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 в сравнении с лучшей поддерживающей терапией (1-годичная выживаемость 25% и 16%, 2-х годичная выживаемость 12 % и 0 % соответственно, р.< 0.05) [15]. Объективный эффект был достигнут у 19,8 % больных с измеряемыми проявлениями болезни, что в целом соответствует активности другим новым цитостатикам, таким как винорельбин, паклитаксел и гемцитабин. Исследования последующих нескольких лет должны будут определить, какой из этих препаратов является лучшим при НРЛ. Одновременно, полученные данные, как и данные других исследований, свидетельствуют, что не этично назначать проведение симптоматической терапии только больным НМРЛ.

Цисплатин/ иринотекан в сравнении с цисплатин/ виндезином при НРЛ.

Недавно опубликованные исследования II фазы с включением комбинации иринотекан-цисплатин при НМРЛ показали частоту объективного ответа порядка 50%. На ЕССО 10 Kunitoh доложил о результатах рандомизированного исследования, сравнивающего 2 режима: цисплатин 80 мг/м2 - 1день в комбинации либо с иринотеканом 60 мг/м2 1, 8, 15 дни, либо цисплатин 80 мг/м2 - 1день с виндезином 3 мг/м2 1,8.15 дни с повторением циклов каждые 4 недели [16]. В исследовании приняло участие 210 ранее нелеченных больных распространенным НМРЛ. Частота объективного эффекта составила 29 % для иринотекана и 22 % для виндезина. Показатели выживаемости также достоверно не различались. В целом, уровень токсичности был одинаков, с преобладанием диареи в группе иринотекана и нейтропении в группе виндезина.

В прошлом году на заседании ASCO Dr. Masuda представил данные по аналогичному рандомизированному исследованию, которое включало в себя и третью группу больных, получавшую гемцитабин в монотерапии [17]. Проведенный совместно анализ этих исследований показал превосходство режима иринотекана и цисплатина над виндезином и цисплатином.

Доцетаксел/ цисплатин в сравнении с доцетаксел/ гемцитабином при НРЛ.

Доцетаксел и гемцитабин - два наиболее активных агента в режиме монотерапии при НМРЛ с эффективностью 27 % и 20 % [18,19]. В комбинации с цисплатином доцетаксел и гемцитабин демонстрируют возможность достижения объективного эффекта у 33-48% и у 31-41% больных соответственно [19,20]. Исследование, доложенное Georgoulias, предоставляет важные данные о том, что несодержащий цисплатин режим с новыми препаратами может быть также эффективным, как и платиносодержащий.[21].

315 ранее нелеченных больных в стадии IIIB или IV НРЛ были рандомизированы на режим А (доцетаксел 100 мг/м2 1д., цисплатин 80 мг/м2 -2д., Г-КСФ 3-9 дни) или режим В (гемцитабин 1100 мг/м2 1, 8 дни и доцетаксел 100 мг/м2 8д., Г-КСФ 9-15 дни). Обе группы больных были прогностически хорошо сбалансированными. Ниже приведены полученные данные.

  Доцетаксел/ цисплатин Гемцитабин/ доцетаксел
Число пациентов 152 144
Объективный эффект 32 % 34 %
Время до прогрессирования 8 мес. 8 мес.
1 -годичная выживаемость 42 % 38 %

Интересным оказалось, что при аденокарциноме достоверно более эффективной была комбинация доцетаксел/ гемцитабин, тогда как при остальных вариантах эффективней оказался режим доцетаксел/ цисплатин.

Гемцитабин/ винорельбин в сравнении с монотерапией винорельбином у пожилых больных распространенным НРЛ.

В недавнем исследовании, проведенном среди больных НРЛ старше 70 лет, было продемонстрировано преимущество монотерапии винорельбина над лучшей поддерживающей терапией в плане улучшения качества жизни. Объективный ответ зарегистрирован в 19,7% [22]. Гемцитабин также хорошо переносим пожилыми с частотой объективного эффекта около 20 % [19].

Frasci опубликовал данные рандомизированного исследования, в котором приняло участие 152 ранее нелеченных больных НМРЛ IIIВ или IV стадий в возрасте старше 70 лет [23]. Пациенты получали один из следующих режимов: гемцитабин 1200 мг/м2 и винорельбин 30 мг/м2 1 и 8 дни, либо винорельбин 30 мг/м2 1 и 8 дни, каждые 3 недели. Комбинированный режим показал явное превосходство над монотерапией винорельбином: частота объективного ответа 22 % против 15 %, медиана выживаемости 28 недель против 19 недель (Р<0,01), время контроля симптомов заболевания 21 неделя против 13 недель (Р<0,002). Токсичность лечения существенно не различалась. Исходя из этого, набор больных в группу с винорельбином был прекращен.

В этом исследовании обращает на себя внимание низкая эффективность химиотерапии винорельбином, что может быть объяснено малым числом наблюдений. В то же время достигнутая медиана выживаемости в 28 недель в режиме гемцитабин-винорельбин соответствует таковой при лечении одним винорельбином в предыдущем исследовании (винорельбин в сравнении с лучшей поддерживающей терапией [22].

Химиотерапия и химиолучевое лечение в сравнении с одной предоперационной химиотерапией у больных III стадией НМРЛ.

Роль неоадъювантной химиотерапии с последующей радиотерапией и оперативным лечением у больных местно-распространенным (III стадии) НМРЛ в настоящее время до конца не установлена. Однако во многих центрах такой подход уже давно вошел в практику.

В 1995 году было начато рандомизированное многоцентровое исследование, целью которого была оценка влияния предоперационной химиорадиотерапии на увеличение резектабельности ("дестадирование") и выживаемости при местно-распространенном НМРЛ [24]. После выполнения медиастиноскопии и определения стадии заболевания пациенты рандомизировались в одну из двух групп:

  • Линия А состояла из 3 циклов индукционной химиотерапии цисплатином 55 мг/м2 в 1 день и вепезидом 100 мг/м2 1-4 дни (ЕР). В дальнейшем проводилась лучевая терапия (РОД 1,5Гр х 2 раза в день, СОД 45 Гр) вместе с химиотерапией - карбоплатин 100 мг/м2 и виндезин 3 мг/м2 1, 8, 15 дни и последующим оперативным вмешательством, если опухоль была резектабельной. Если опухоль оставалась нерезектабельной, то дополнительно проводилась лучевая терапия по вышеуказанной методике( еще 24 Гр).
  • Линия В состояла из 3 курсов химиотерапии ЕР с последующим оперативным вмешательством и послеоперационной лучевой терапией СОД 54 Гр. Если же опухоль была нерезектабельна, то дополнительно проводилась лучевая терапия РОД 1,8 гр до СОД 68,4 Гр за два этапа.

Авторы представили предварительные результаты исследования, в которое были включены 234 пациента, оценка эффективности и токсичности проведена у 186. Объктивный противоопухолевый эффект индукционной терапии в двух группах составил 55 %. Торакотомия была выполнена у 102 пациентов с выполнением радикального вмешательства в 79 % случаев (IIIA: 87 %; IIIB: 73 %). В группе А значительно чаще наблюдался эзофагит 3/4 ст. (31,5 % и 9% соответственно). Из 110 полностью закончивших протокол пациентов умерло 9, из них 6 вследствие послеоперационных и 3 химиолучевых осложнений. На настоящий момент число умерших одинаково в обеих группах Продолжается набор в исследование до запланированных 350 включенных пациентов.

Таким образом, данное исследование показало достаточно большой процент выполненных радикальных вмешательств при умеренной токсичности. Окончательные же выводы можно будет сделать только после получения отдаленных результатов.

Паклитаксел, этопозид, цисплатин в сравнении с цисплатином и этопозидом в лечении больных распространенным мелкоклеточным раком легкого : результаты рандомизированного исследования.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - агрессивное заболевание, требующее новых подходов для повышения эффективности лечения. Для больных с распространенной болезнью медиана выживаемости продолжает оставаться равной 8 месяцам, а показатель 1-годичной выживаемости 30-40%. В последние 5 лет много новых агентов показали свою эффективность при МРЛ, среди них топотекан, паклитаксел, иринотекан. Следующим закономерным шагом была попытка комбинирования одного из них со стандартной схемой этопозид и цисплатин.

Dr. Mavroudis представил результаты рандомизированного исследования, сравнивающего трехкомпонентную комбинацию с включением паклитаксела, этопозида и цисплатина (ТЕР) с комбинацией цисплатин и этопозид (ЕР) [25]. 133 пациента (средний возраст 62 года) с локализованным или распространенным МРЛ были рандомизированы на линию ТЕР (паклитаксел 175 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 - 1д., этопозид 80 мг/м2 - 1-3 дни с Г-КСФ 5 мкг/кг п/к - 5-15 дни) или ЕР (цисплатин 80 мг/м2 -1д., этопозид 120 мг/м2 - 1-3 дни, Г-КСФ назначался только при необходимости). Циклы повторялись каждые 4 недели, в среднем по 4 курса. Обе группы больных были хорошо сбалансированы по известным прогностическим факторам. Полученные результаты представлены далее:

  ТЕР ЕР Р
Частота объективного эффекта 50 % 46 %  
Медиана выживаемости 10,5 мес. 10,0 мес.  
1- годичная выживаемость 41 % 33 %  
Частота токсических смертей 13 % 0 % <0,001
Частота нейтропении 4 степени 39 % 22 % 0,04
Частота тромбоцитопений 4 степени 18 % 6 % 0,04

Токсичность нового режима была неприемлемой, что потребовало досрочного закрытия исследования. Объяснением этому может служить более высокая доза паклитаксела (175 мг/м2), чем в ранее проводимом Glisson исследовании (135 мг/м2) [26].

Сходное результаты получены CALGB у больных с распространенным МРЛ, когда им назначались паклитаксел-топотекан или топотекан-цисплатин, обе комбинации требовали введения Г-КСФ [27]. Частота токсических летальных исходов составила 25 %. Плохая переносимость лечения и высокая летальность может быть связана с тем, что большинство больных МРЛ - люди пожилого возраста с наличием серьезной сопутствующей патологии. Альтернативным подходом может служить проведение последовательной химиотерапии, когда новые препараты не комбинируются для одновременного введения, а используются в виде последовательной монотерапии.

Литература:

1.Ford M, Sigurdson A, Stewart S, et al. Lung cancer after breast cancer: The role of radiation therapy and smoking. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 981.

2.Henschke C, McCauley D, Yankelevitz D, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105

3.Rapp E, Pater J, Wilan A, et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non-small- cell lung cancer--report of a Canadian multicenter randomized trial. J. Clin Oncol 1988;6:633-641.

4.Go R, Adjeri A. Review of the comparative pharmacology and clinical activity of cisplatin and carboplatin. Journal of Clinical Oncology 1999;17:409-415.

5.Klatersky J, Sculier JP, Lacroix H, et al. A randomized study comparing cisplatin or carboplatin with etoposide in patients with advanced non-small cell lung cancer: European Organization for Research and Treatment of Cancer protocol 07861. J Clin Oncol 1990; 8:1556-1562.

6.Gatzemeier U, Rosell R, Belticher D, et al. Randomized Pan-European trial comparing paclitaxel/carboplatin versus paclitaxel/cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 973.

7.Kelly K, Crowley J, Bunn P, et al. A Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Carboplatin (PC) Versus Vinorelbine Plus Cisplatin (VC) in Untreated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Southwest Oncology Group (SWOG) Trial. Proceedings of the 35th Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1999; Atlanta, Ga. Abstract 1777.

8.Belani C, Natale R, Lee J, et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin/etoposide versus carboplatin/paclitaxel in advanced and metastatic non-small cell lung cancer (nsclc). Proceedings of the 34th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1998; Los Angeles, Calif. Abstract 17541.

9.Shepherd F, Gralla R, Ramlau R, et al. Randomized study of taxotere (TAX) versus best supportive care (BSC) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 979.

10.Fosella F, DeVore R, Kerr, et al. Phase III Trial of Docetaxel 100 Mg/m2 or 75 Mg/m2 Vs Vinorelbine/ Ifosfamide for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated with Platinum-Based Chemotherapy (PBC). Abstracts and Proceedings of the 35th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1999; Atlanta, Ga. Abstract 1776.

11.Postmus P, Mattson K, von Pawel J, et al. Phase II trial of mta (LY231514) in patients (PTS) with non-small cell lung cancer (NSCLC) who relapsed after previous platinum or non-platinum chemotherapy. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 985.

12.Rusthoven J, Eisenhauer E, Butts C, et al. Multitargeted Antifolate LY231514 as First-Line Chemotherapy for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Study. J Clin Oncol 1999;17:1194.

13.Comella P, Panza N, Nicolella G, et al. Cisplatin-gemcitabine-vinorelbine (PGV) vs cisplatin-vinorelbine (PV) vs cisplatin-gemcitabine (PG) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Interim analysis of a SICOG phase III trial. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 977.

14.Kosmidis P, Mylonakis N, Skarlos D, et al. A multicenter randomized trial of paclitaxel (175 mg/m2) plus carboplatin (6AUC) versus paclitaxel (225 mg/m2) plus carboplatin (6AUC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 978.

15.Roszkowski K. Taxotere® (TXT) versus best supportive care (BSC) in chemonaive patients with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Final results of the phase III study. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 976.

16.Kunitoh H, Sailo N, Nagao K, et al. Cisplatin (CDDP) and irinotecan (irinotecan) versus CDDP and vindesine (VDS) in advanced (stage IIIB and stage IV) non-small cell lung cancer (NSCLC). A multicenter phase II study. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 989.

17.Masuda N, Fukouka M, Negoro S, et al. Randomized trial comparing cisplatin (CDDP) and irinotecan (irinotecan versus CDDP and vindesin (VDS) versus irinotecan alone in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter phase III study. [Abstract 1774]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999.

18.Kris MG, Miller VA, Ng KK, Grant SC. The development of docetaxel (Taxotere) in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(Suppl 14):1-4.

19.Sandler A, Ettinger DS. Gemcitabine: single-agent and combination therapy in non-small cell lung cancer. The Oncologist 1999;4:241-251.

20.Mattson K, Saarinen A, Jekunen A. Combination treatment with docetaxel (Taxotere) and platinum compounds for non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24 (Suppl 14):5-9.

21.Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, et al. Docetaxel plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: A preliminary analysis of a multi-centre randomized phase II trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 986.

22.The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:66-72.

23.Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine + vinorelbine (GV) vs vinorelbine (V) alone in elderly or frail non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Interim analysis of a SICOG phase III trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 987.

24.Rube Ch, Thomas M, Semik M, Riesenbeck D. Chemotherapy (CT) and twice daily radio-chemotherapy (HART/CT) versus chemotherapy (CT) alone before surgery in stage III non small cell lung cancer (NSCLC): Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 988.

25.Mavroudis D, Papdakis E, Veslemes M, et al. Paclitaxel-cisplatin-etoposide (TEP) versus cisplatin-etoposide (EP) as first line treatment in small cell lung cancer (SCLC): A preliminary analysis of a multicenter randomized phase III trial. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 980.

26.Glisson B, Kurie J, Perex-Soler R, et al. Cisplatin, Etoposide, and Paclitaxel in the Treatment of Patients With Extensive Small-Cell Lung Carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2309.

27.Miller A, Lilenbaum R, Lynch T, et al. Treatment-related fatal sepsis from topotecan/cisplatin and topotecan/paclitaxel J Clin Oncol 1996;14:1964-1965.

rosoncoweb.ru

побочные действия после химиотерапии, расчет дозы карбоплатина при химиотерапии

Карбоплатин — химиопрепарат из группы препаратов платины второго поколения, которые также относят к алкилирующим агентам. Это одна из самых распространенных групп химиопрепаратов, их применяют при многих онкологических заболеваниях. Такое лечение часто называют «химиотерапией платиной».

Другие препараты платины: цисплатин, оксалиплатин, липоплатин, сатраплатин, недаплатин, пикоплатин, циклоплатам, триплатина тетранитрат.

Карбоплатин представлен под коммерческим названием Параплатин. Поговорим о том, при каких онкологических заболеваниях применяют данный препарат, как проводят лечение, какие возможны побочные эффекты, и как их можно предотвратить и контролировать.

При каких типах рака применяют

Список показаний достаточно широк. Карбоплатин применяют при раке легких (мелкоклеточном и немелкоклеточном), головы и шеи, яичников, тела и шейки матки, молочных желез, мочевого пузыря, яичек. Препарат эффективен при герминогенных опухолях, мягкотканной саркоме, меланоме.

Как карбоплатин уничтожает раковые клетки?

Среди всех препаратов платины лучше всего изучен механизм действия цисплатина. Считается, что карбоплатин действует примерно аналогичным образом. Он связывается с ДНК, способствует формированию сшивок внутри спирали и между цепочками, между ДНК и белковыми молекулами. Из-за этого поврежденная ДНК не может быть восстановлена, нарушается ее репликация (синтез новой ДНК), которая необходима для клеточного деления. Раковая клетка перестает размножаться, запускается апоптоз — запрограммированная клеточная смерть.

Как проводят лечение?

Карбоплатин вводят внутривенно разными способами:

  • Через капельницу.
  • Через центральный венозный катетер.
  • Через инфузионную порт-систему. Она представляет собой небольшую емкость, напоминающую по форме монету. Одна из стенок этого резервуара представлена мембраной из полимерного материала. Врач делает разрез на коже, помещает внутрь резервуар и соединяет его катетером с веной. Рану ушивают. Впоследствии, когда нужно ввести препарат, кожу с мембраной протыкают с помощью специальной иглы. Обычно инфузионные порт-системы применяют у пациентов, которые нуждаются в длительном лечении.

Процедура введения препарата продолжается около часа.

Химиотерапию карбоплатином проводят циклами. Пациенту вводят препарат, после чего делают перерыв 3–4 недели — это и есть продолжительность цикла. Такие «передышки» нужны для того, чтобы организм мог восстановиться — ведь химиопрепараты повреждают не только раковые, но и быстро размножающиеся здоровые клетки.

Обычно курс лечения состоит из 4–6 циклов.

Важно правильно рассчитать дозировки и график введения химиопрепарата. Лечащий врач должен учитывать рост и вес пациента, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, индивидуальную переносимость.

Иногда, например, при раке яичников, карбоплатин вводят внутрибрюшинно — через прокол в стенке живота.

Информация для медицинских работников

В среднем карбоплатин находится в крови в течение 3,5 часов.

Концентрация платины в составе молекулы препарата в плазме крови существенно превышает ее концентрацию в свободном виде.

Карбоплатин связывается с плазменными белками и в течение длительного времени покидает организм, главным образом через почки. Период его полувыведения — не менее 5 суток. У больных с клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин или более примерно 70% введенной дозировки выводится в составе мочи спустя 12–16 часов. В суточной моче обнаруживается платина в составе карбоплатина, и лишь от 3 до 5% введенной дозировки выводится с мочой спустя 24–96 часов.
При снижении КК падает и почечный клиренс препарата. Поэтому пациентам с КК менее 60 мл/мин дозировки карбоплатина нужно уменьшать.

Возможные побочные эффекты

Побочные эффекты напрямую зависят от дозировки препарата. Как правило, они легко прогнозируемы, и их вполне можно держать под контролем. В Европейской клинике есть такое правило: каждый пациент должен переносить курс химиотерапии комфортно. Для этого врачи тщательно подбирают препараты и дозы, назначают поддерживающую терапию.

Тяжелые побочные эффекты при лечении карбоплатином развиваются очень редко. Все они обратимы, по завершении лечения пациент приходит в норму.

Частые побочные эффекты карбоплатина (возникают более чем у 30% пациентов):

  • Снижение уровня эритроцитов (анемия). Проявляется в виде бледности, слабости, головокружений, головных болей.
  • Снижение уровня лейкоцитов приводит к снижению сопротивляемости организма к инфекциям.
  • Снижение уровня тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости.
  • Тошнота и рвота обычно начинают беспокоить в течение 24 часов после введения препарата.
  • Изменение вкуса. Пища, которая нравилась больному ранее, теперь может казаться невкусной или вызывать отвращение. Еда может казаться «пресной».
  • Выпадение волос. Этот побочный эффект — далеко не самый опасный, но именно он чаще всего вызывает беспокойство у пациентов, особенно у женщин. В Европейской
  • Клинике для защиты волос применяются охлаждающие шапочки — они уменьшают приток крови к коже головы во время введения препарата.
  • Слабость.
  • Изменение уровня магния в крови.

Реже, примерно у 10–30% пациентов, возникают такие симптомы, как: жжение в месте введения препарата, боли в животе, запоры, диарея, язвы в ротовой полости, инфекции, периферическая нейропатия (онемение, чувство покалывания, «ползания мурашек»), проявления токсичности по отношению к центральной нервной системе (головокружения, заторможенность, звон в ушах — эти симптомы чаще встречаются у людей старше 65 лет), поражение почек (если назначают большие дозы карбоплатина, или у пациента есть проблемы с почками), потеря слуха на высокие звуки, изменение уровней натрия, кальция и калия в крови, инсульты и другие сердечно-сосудистые события (опасны для жизни менее чем в 1% случаев), изменение «печеночных» показателей в биохимическом анализе крови. У некоторых пациентов возникают аллергические реакции.

Поговорите с врачом до начала лечения. Спросите, какие побочные эффекты возможны в вашем случае, что можно сделать, чтобы их предотвратить, как с ними бороться.

Правила безопасности и контроль состояния во время химиотерапии

Перед тем как начинать курс химиотерапии карбоплатином, врач назначит общий и биохимический анализы крови. Проводят пробу Реберга — она нужна для оценки клиренса креатинина и функции почек. Анализы повторяют во время и по завершении лечения.

Нужно немедленно обратиться к врачу, если у вас возникли такие симптомы, как:

  • Озноб и повышение температуры более 38 °C.
  • Одышка, затрудненное дыхание.
  • Боль в грудной клетке.

Другие возможные симптомы не требуют экстренной помощи, но о них тоже нужно рассказать доктору: примеси крови в стуле или моче, черный дегтеобразный стул, кровотечения, синяки на коже, частый (4–6 раз в сутки) жидкий стул, язвы во рту и на губах, боль в животе, судороги в мышцах, повышенная утомляемость, головокружение.

Если во время курса лечения вам пришлось обратиться к стоматологу или к другому врачу, обязательно предупредите, что вы получаете химиотерапию.

Фертильность, беременность и кормление грудью

Любые химиопрепараты могут причинить вред плоду, и карбоплатин не исключение. Нельзя планировать беременность за несколько месяцев до начала курса лечения, во время него и несколько месяцев спустя. Если вы ведете половую жизнь, нужно использовать контрацепцию. Грудное вскармливание тоже строго противопоказано.

Карбоплатин может привести к нарушению репродуктивной функции. Если вы планируете завести ребенка после лечения, нужно заранее обсудить этот вопрос с врачом.

Запись на консультацию круглосуточно

www.euroonco.ru

Карбоплатин [LifeBio.wiki]

Фармакологическая группа: препараты химиотерапии; противоопухолевые препараты; противоопухолевые препараты на основе платины
Систематическое (ИЮПАК) наименование: цис-диамин (циклобутан-1,1- дикарбоксилат-O, O') платина (II)
Торговые наименования: Параплатин
Правовой статус: отпускается только по рецепту
Применение: внутривенное
Биодоступность: полная
Связывание с белками: очень низкое
Период полураспада: 1.1 - 2 часа
Выделение: почечное
Формула: C6h22N2O4Pt
Мол. масса: 371,249 г/моль

Карбоплатин или цис-диамин (1,1-циклобутанедикарбоксилато) платина (II) (торговые названия Paraplatin и Paraplatin-AQ) – это препарат химиотерапии, используемый против некоторых форм рака (в основном, рака яичников, легких, головы и шеи, а также эндометрия, пищевода, мочевого пузыря, молочной железы и шейки матки; опухолей центральной нервной системы или герминогенных опухолей; остеогенной саркомы, и в качестве средства для трансплантации стволовых клеток или клеток костного мозга. Препарат был представлен на рынок в конце 1980-х годов и с тех пор завоевал популярность в клинической практике из-за своих значительно более мягких побочных эффектов по сравнению с исходным соединением, Цисплатином. Цисплатин и Карбоплатин относятся к группе противоопухолевых препаратов на основе платины, взаимодействующих с ДНК, вмешиваясь в репарацию ДНК.

История

Карбоплатин был изобретен в Мичиганском Государственном Университете, и разработан в Институте Раковых Исследований в Лондоне. В марте 1989 года Bristol-Myers Squibb получила разрешение от FDA на продажу препарата Карбоплатин под торговой маркой Paraplatin. Начиная с октября 2004 года, стали доступны генерические версии препарата.

Химия

По своей структуре, Карбоплатин отличается от Цисплатина наличием лиганда бидентатного дикарбоксилата (CBDCA) на месте двух лиганд хлорида, которые являются замещающими группами Цисплатина. Препарат обладает более низкой реакционной способностью и более медленной ДНК-связывающей кинетикой, хотя он образует те же продукты реакции in vitro в эквивалентных дозах с Цисплатином. Результаты показывают, что Цисплатин и Карбоплатин вызывают различные морфологические изменения в MCF-7 клеточных линиях, проявляя свое цитотоксическое воздействие. Сниженная реактивность ограничивает комплексы белка-карбоплатина, которые выводятся из организма. Более низкая скорость экскреции Карбоплатина означает, что большая его часть сохраняется в организме, и, следовательно, увеличивается длительность его воздействия (удерживающий период полураспада Карбоплатина составляет 30 часов, по сравнению с 1,5-3,6 ч. у Цисплатина).

Фармакологическое действие

Для объяснения молекулярного механизма действия Карбоплатина на ДНК существуют две теории:

 Гидратации, или гипотеза подобия [[платинол-цисплатин|Цисплатину]].\\ Активация, или гипотеза отличия от [[платинол-цисплатин|Цисплатина]].

Первая гипотеза является более приемлемой в силу схожести замещающих групп с его предшественником Цисплатином, в то время как последняя гипотеза предусматривает механизм биологической активации для получения активных Pt2 + видов.

Побочные эффекты Карбоплатина

Карбоплатин, близкий родственник Цисплатина, более эффективен благодаря более низкому числу побочных эффектов, в частности, ликвидации нефротоксичных эффектов. Тошнота и рвота являются менее серьезными и легко контролируемыми побочными эффектами Карбоплатина. Основным побочным эффектом Карбоплатина является миелосупрессия, приводящая к довольно резкому уменьшению выхода клеток крови и тромбоцитов костного мозга в организме. Крайний уровень этой миелосуппрессии обычно наблюдается на 21-28 день после первого применения, после чего клетки крови и уровни тромбоцитов в крови начинают стабилизироваться, часто приближаясь к предыдущим уровням. Это снижение в белых клетках крови (нейтропения) может вызывать осложнения, и иногда лечится с помощью таких препаратов, как Филграстим. Наиболее заметным осложнением нейтропении является увеличение вероятности заражения оппортунистическими организмами, что приводит к необходимости повторной госпитализации и лечения с помощью антибиотиков. Карбоплатин является менее эффективным, чем Цисплатин; в зависимости от штамма рака, Карбоплатин может обладать от 1/8 до 1/45 эффективности Цисплатина. Клинический уровень дозирования Карбоплатина по сравнению с Цисплатином, как правило, представляет собой соотношение 4:01, т. е. для достижения той же эффективности требуется в четыре раза большая доза Карбоплатина. Стабильность Карбоплатина довольно неоднозначна: при поглощении препарата, он имеет значительно более длительный период полураспада по сравнению с Цисплатином, однако именно эта инертность Карбоплатина связана с тем, что препарат проходит прямо сквозь организм человека, а также с тем, что до 90% Карбоплатина может быть восстановлено в моче. Эффективность Карбоплатина может быть увеличена путем первой инкубации Карбоплатина в растворе хлорида натрия (NaCl). Через 24 часа после этого должен быть проведен анализ раствора путем разделения соединений методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). ТСХ изолирует цисплатин, карбоплатин и несколько побочных продуктов платины в растворе. Многочисленные испытания показали тенденцию резкого уменьшения выживаемости кишечной палочки, при этом наблюдалось увеличение молярности инкубационного раствора NaCl. У обработанной кишечной палочки также наблюдалось снижение количества щелочной фосфатазы, индикатора белка клеточного размера. Это говорит о том, что, при введении в клетки этого инкубированного раствора Карбоплатина, они начинают уменьшаться в размерах и в конце концов погибают.

Недавние исследования

Недавнее исследование мутантных мышей показывает, что в подгруппе самок с раком молочной железы в связи с генами BRCA1 и BRCA2 (вызывающих разнообразие видов наследственного рака молочной железы) Карбоплатин может быть в 20 раз более эффективным, чем обычные способы лечения рака молочной железы. Однако нет имеющихся аналогичных данных о воздействии препарата на организм человека. Карбоплатин также применяется для лечения больных раком яичек с семиномой 1 степени. Последние исследования показывают, что это лечение является более эффективным и имеет меньше побочных эффектов, чем адъювантная лучевая терапия. Кроме того, по сравнению с лучевой терапией, данный метод лечения гораздо более эффективен в предотвращении развития рака в другом яичке.

Доступность:

карбоплатин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)

lifebio.wiki

Карбоплатин [LifeBio.wiki]

Противоопухолевый препарат Карбоплатин: показания

Прежде чем приступить к использованию лекарства, необходимо узнать о показаниях к его применению. Если обратиться к инструкции, то из неё можно узнать, что это средство рекомендуется к применению при лечении следующих видов опухолей:

  • опухоли шеи и головы;
  • медуллобластомы;
  • рак легкого;
  • остеогенная саркома;
  • герминогенные опухоли у мужчин и женщин;
  • рак шейки матки;
  • рак яичников.

В инструкции к препарату Карбоплатин производитель указал, что его нельзя использовать для лечения при следующих состояниях:

  • возраст младше 18 лет;
  • большие кровопотери, даже если они имели место в недавнем прошлом;
  • миелосупрессия, протекающая в острой форме;
  • непереносимость Карбоплатина и других содержащих платину препаратов;
  • состояние беременности;
  • тяжелые заболевания почек;
  • период лактации.

Помимо этого, специалисты выделяют ряд состояний, при которых использовать препарат необходимо с осторожностью:

  • инфекции бактериальной, грибковой и вирусной природы, протекающие в острой форме;
  • одновременный прием с Карбоплатином нефротоксических препаратов;
  • ослабленное костномозговое кроветворение, включая вызванное недавно проведенной лучевой терапией и химиотерапией;
  • дисфункция почек;
  • проблемы со слухом;
  • вакцинация, проведенная в течение последних шести месяцев.

Противопоказания к применению

Карбоплатин, близкий родственник Цисплатина, более эффективен благодаря более низкому числу побочных эффектов, в частности, ликвидации нефротоксичных эффектов. Тошнота и рвота являются менее серьезными и легко контролируемыми побочными эффектами Карбоплатина.
Основным побочным эффектом Карбоплатина является миелосупрессия, приводящая к довольно резкому уменьшению выхода клеток крови и тромбоцитов костного мозга в организме.

Крайний уровень этой миелосуппрессии обычно наблюдается на 21-28 день после первого применения, после чего клетки крови и уровни тромбоцитов в крови начинают стабилизироваться, часто приближаясь к предыдущим уровням. Это снижение в белых клетках крови (нейтропения) может вызывать осложнения, и иногда лечится с помощью таких препаратов, как Филграстим.

Наиболее заметным осложнением нейтропении является увеличение вероятности заражения оппортунистическими организмами, что приводит к необходимости повторной госпитализации и лечения с помощью антибиотиков.
Карбоплатин является менее эффективным, чем Цисплатин; в зависимости от штамма рака, Карбоплатин может обладать от 1/8 до 1/45 эффективности Цисплатина.

Клинический уровень дозирования Карбоплатина по сравнению с Цисплатином, как правило, представляет собой соотношение 4:01, т. е. для достижения той же эффективности требуется в четыре раза большая доза Карбоплатина. Стабильность Карбоплатина довольно неоднозначна: при поглощении препарата, он имеет значительно более длительный период полураспада по сравнению с Цисплатином, однако именно эта инертность Карбоплатина связана с тем, что препарат проходит прямо сквозь организм человека, а также с тем, что до 90% Карбоплатина может быть восстановлено в моче.

Эффективность Карбоплатина может быть увеличена путем первой инкубации Карбоплатина в растворе хлорида натрия (NaCl). Через 24 часа после этого должен быть проведен анализ раствора путем разделения соединений методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). ТСХ изолирует цисплатин, карбоплатин и несколько побочных продуктов платины в растворе.

Многочисленные испытания показали тенденцию резкого уменьшения выживаемости кишечной палочки, при этом наблюдалось увеличение молярности инкубационного раствора NaCl. У обработанной кишечной палочки также наблюдалось снижение количества щелочной фосфатазы, индикатора белка клеточного размера. Это говорит о том, что, при введении в клетки этого инкубированного раствора Карбоплатина, они начинают уменьшаться в размерах и в конце концов погибают.

Карбоплатин: инструкция по применению

По словам врачей, рассматриваемый препарат может использоваться в качестве самостоятельного лекарственного средства, а также в составе комплексного лечения наряду с препаратами аналогичного действия.

Дозировка препарата

Она рассчитывается с учётом размеров опухоли и места, где она была обнаружена. Раствор вводится внутривенно в виде инфузий, которые необходимо проводить в течение 17-55 минут.

При определении дозировки препарата следует исходить из следующих данных:

  • раствор вводится ежедневно на протяжении 5 суток в количестве 100 мг/кв. м площади тела;
  • дополнительно лекарство вводят один раз в 4 недели в количестве 300-400 мг/кв. м площади.

Хочется обратить внимание на то, что повторные инъекции раствором при количестве тромбоцитов от 100 тыс/кв.мм и нейтрофилов от 1,5 тыс/кв.мм проводят не ранее, чем через 4 недели после предыдущих.

Ещё нужно учесть, что процедуры по проведению инфузий препаратом не требуют дополнительного введения в тело больного жидкости. Также нет необходимости и в проведении форсированного диуреза.

Если у больного в процессе лечения будет выявлена гематологическая токсичность тяжелой или умеренной степени тяжести, то врач может принять решение об уменьшении дозировки на 26%.

Заболевания почек в значительной степени повышают вероятность проявления токсического действия препарата. Поэтому при подобных заболеваниях необходимо уменьшить его дозировку с учетом уровня КК. Больным, находящимся в пожилом возрасте, а также лицам, которые уже проходили лечение миелосупрессии, препарат назначают дозировкой, сниженной на 22-25%.

Прежде чем начать проводить инфузии, нужно внимательно изучить флакон с лекарством, чтобы убедиться в отсутствии нарушений в его окраске и посторонних включений.

В инструкции к препарату говорится, что перед проведением инфузий Карбоплатин или его аналог Цисплатин необходимо смешивать с растворами 5% глюкозы или 9% натрия хлорида. Отмечается, что полученная лечебная смесь должна иметь концентрацию порядка 0,5-1 мг/мл.

Приготовлением лекарственного раствора занимаются из Карбоплатина или Цисплатин непосредственно перед проведением инфузий, поскольку хранить смешанный препарат можно не более 1 дня.

Особые сведения

Изучая инструкция и отзывы о препарате, цена на который не везде одинакова. можно узнать, что инфузии Карбоплатином auc 6 мг необходимо проводить только под постоянным контролем медицинских работников, которые в рамках своих обязанностей имеют большой опыт применения цитотоксических препаратов. Одновременно с этим должен регулярно проводиться мониторинг для обнаружения токсических явлений, что особенно актуально при использовании препарата в повышенных дозировках.

Всем больным, которые уже начали принимать препарат либо аналог Цисплатин, в течение ближайших трех месяцев предстоит применять надежные контрацептивы.

Процесс приготовления и введения лекарственного раствора должен проходить с применением специальных медицинских предметов, изготовленных без использования алюминия. Это важно по той причине, что, вступая в реакцию с препаратом, этот металл приводит к образованию осадка, из-за которого лечение препаратом становится менее эффективным.

Побочные действия

Изучая отзывы о препарате, можно узнать, что Карбоплатин auc 6 мг у определенной категории пациентов может вызывать следующие нежелательные последствия:

  • нарушения в работе ЖКТ. В течение первых 12 часов с момента введения лекарства у больного могут возникать приступы тошноты и рвоты. Для уменьшения подобных реакций можно перед процедурой дать принять пациенту противорвотные препараты. Также эффективным приемом является дробное введение лекарства в течение 5 дней или проведение непрерывной внутривенной инфузии в течение суток. Известны случаи, когда у ряда больных возникали и другие неприятные симптомы — запоры, воспаление слизистой ротоглотки, абдоминальные боли, диарея.
  • Нарушения в работе системы кроветворения. При использовании препарата в повышенной дозировке возможно ослабление функции костномозгового кроветворения. Помимо этого, у больных могут возникать признаки анемии, протекающие с разной степенью интенсивности. Всё зависит от дозировки препарата. Также часто отмечались и другие хронические осложнения — септический шок, кровотечения, лихорадка, инфекционные заболевания.
  • Нарушения в работе центральной нервной системы. Этот недорогой по цене препарат может повысить риск развития у больных периферических нейропатий, а вдобавок к этому уменьшения глубоких сухожильных рефлексов. В первую очередь это касается пациентов в пожилом возрасте старше 65 лет. Дополнительно существует опасность возникновения симптомов нарушения в работе центральной нервной системы. При длительном приеме препарата возможно возникновение аккумулятивной нейротоксичности.
  • Нарушение в работе органов зрения. Карбоплатин способен повышать риск временного ухудшения или полной потери зрения. Также из-за него человек может лишиться способности видеть свет и различать цвета. Обычно описанные негативные эффекты проходят через две-три недели после прекращения приема препарата. Известны случаи, когда пациенты, имеющие заболевания почек, принимавшие препарат в повышенной дозировке, обнаруживали у себя корковую слепоту.
  • Нарушения в работе органов слуха. Карбоплатин может вызывать у ряда пациентов развитие ототоксичности, что чревато ухудшением слуха и возникновением шума в ушах.
  • Аллергические реакции. Наиболее распространенными последствиями являются бронхоспазм, артериальная гипотензия, анафилактические реакции, эритематозная сыпь. Указанные эффекты могут проявляться через несколько минут после введения препарата. Еще нужно быть готовым к возникновению и такого побочного эффекта, как эксфолиативный дерматит, хотя он и встречается у крайне небольшого числа больных.
  • Нарушения в работе почечной системы. Прием этого недорогого по цене препарата может вызвать у ряда больных временно незначительное повышение концентрации препарата и мочевины в крови. Дополнительно могут возникать и острые поражения почек, хотя это происходит в редких случаях. Возможно развитие нефротоксичности, но только при условии превышения рекомендованной дозировки. Подобному состоянию в наибольшей степени подвержены люди, которые уже принимали препарат Цисплатин.
  • Нарушение электролитного баланса. Организм может отреагировать на препарат развитием таких состояний, как гипонатриемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия.
  • Нарушения в работе печени. В результате приёма препарата возможно временное повышение концентрации билирубина, АСТ, щелочной фосфатазы в крови. Больные, которые уже принимали при аутологичной трансплантации костного мозга препарат в повышенных дозировках, имеет наиболее высокую степень риска столкнуться с проблемами с печенью.
  • Другие реакции организма. Карбоплатин способен вызвать у пациентов и ряд других нетипичных реакций — артралгия, гриппоподобные симптомы, миалгия, сердечная недостаточность, алопеция, астения, гемолитико-уремический синдром.

Для объяснения молекулярного механизма действия Карбоплатина на ДНК существуют две теории:

 Гидратации, или гипотеза подобия [[платинол-цисплатин|Цисплатину]].\
 Активация, или гипотеза отличия от [[платинол-цисплатин|Цисплатина]].

Первая гипотеза является более приемлемой в силу схожести замещающих групп с его предшественником Цисплатином, в то время как последняя гипотеза предусматривает механизм биологической активации для получения активных Pt2 видов.

Карбоплатин: аналоги

Если заглянуть в инструкцию с целью узнать, какие аналоги можно применять вместо оригинального препарата, то получить ответ на этот вопрос не удастся. Здесь может помочь только опытный специалист. Обычно пациентам, которым по каким-либо причинам не подошел Карбоплатин, врачи назначают следующие доступные по цене аналоги, которые хорошо зарекомендовали себя:

  • «Экзорум»;
  • «Окситан»;
  • «Платикад»;
  • «Цисплатин»;
  • «Оксалиплатин»;
  • «Диспланор»;
  • «Цитоплатин».

Отзывы

Карбоплатин мне назначили для проведения химиотерапии. В то время у меня был обнаружен рак железы. Когда я в третий раз прошла курс лечения этим препаратом, мне его отменили еще до окончания. Причиной тому стало ухудшение моего состояния. И это неудивительно, если вспомнить, что Карбоплатин является очень нейротоксичным препаратом и у многих больных вызывает неприятные симптомы. В результате проведения подобной химиотерапии у меня ухудшилась память и внимание. Из-за этого мне пришлось в дальнейшем принимать препараты для улучшения памяти и внимания. Если у вас есть выбор, то лучше использовать для лечения любой другой препарат, но не Карбоплатин. Это советуют и врачи, подтверждая, что он часто вызывает побочные реакции.

Оксана

Когда у меня удалили рак яичника, мне пришлось неоднократно проходить курсы химиотерапии с Карбоплатином и Паклитакселом. В первый раз мне назначили дозировку Карбоплатина 450 мг. Постепенно ее повысили до 700 мг. Инфузии с помощью капельниц я переносила хорошо, хотя сама процедура и проходила около 3,5 часов. После неё я не ощущала никаких неприятных симптомов – тошноты или головокружения. Но на третий день у меня резко ухудшилось состояние — появились острые боли по всему телу, присутствовала сильная тошнота.

Мне назначили противорвотные — ондансетрон, а для снятия болей — Кетанов. Только спустя 4 дня симптомы исчезли. Когда прошло две недели после первой химии, начали выпадать волосы. Со временем появился другой побочный эффект — нарушился вкус.

Я уже не чувствовала соленое и кислое. Когда я прошла 6 курс химии, у меня возникла нейропатия конечностей. Особенно это остро ощущалась с ногами, ведь я ходила в обуви на высоких каблуках и практически не чувствовала поверхности дороги. Из-за этого мне приходилось быть очень осторожной, чтобы не упасть. По словам врачей, всё это временное явление, и через полгода всё придёт в норму.

Татьяна

Я осталась довольна Карбоплатином. Если говорить обо всех лекарствах, содержащих в составе вещество платина, то он является самым лучшим. Сегодня повсеместно используют связку из Карбоплатина и Паклитаксела при проведении химиотерапии. Хотя подобное лечение и вызывает у многих больных определённые побочные эффекты, они являются временными. Через определенное время они исчезают. Но главное — препарат приносит результат.

Тома

Заключение

Лечение раковых и опухолевых образований является сложным процессом. Трудности возникают ещё на самом первом этапе, когда приходится выбирать лекарственное средство. За последние годы в аптеках появилось много новых препаратов, среди которых стоит выделить Карбоплатин. Он доказала свою эффективность, хотя часто вызывает определенные побочные эффекты.

aeslandm.ru

Химиотерапия с платиной - карбоплатин

Противоопухолевый препарат карбоплатин выпускается сегодня также под торговыми наименованиями кемокарб, карботера, параплатин, циклоплатин, паракт. Его специально искали, потому что целую пятилетку своей результативностью удивляло онкологов первое платиновое производное — цисплатин, побочно тяжело повреждающее почки. И во второй половине 70-х годов прошлого века из самой настоящей платины был синтезировано лекарство второго поколения карбоплатин, обладающее таким же противоопухолевым эффектом, но совсем не повреждающее почки.

Механизм действия карбоплатина

Молекула препарата не имеет заряда, что позволяет легко просачиваться через клеточные мембраны. Внутри клетки она отбрасывает часть своих атомов и становится положительно заряженной и готовой для взаимодействия с отрицательно заряженными частицами спирали ДНК. При этом взаимодействии образуются внеплановые соединения внутри спирали, которые её спутывают и приводят клетку к гибели.

Показания к назначению

«Химиотерапия с платиной» имеет широкий спектр противоопухолевого действия, не применяется только при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической системы. Наибольшая эффективность карбоплатина отмечена при раке яичников и яичек, а химиотерапию называют «золотым стандартом».

Карбоплатин входит в основные комбинации терапии рака лёгкого мелкоклеточного и немелкоклеточного. Обязательно используется при злокачественных опухолях головы и шеи, раке шейки и тела матки, мочевого пузыря. Это не первоочередное средство для лечения рака молочной железы, но при некоторых его формах совершенно незаменим. Помогает при меланоме и ретинобластоме, при саркомах мягких тканей и костей.

Способы введения

Эффективность и токсичность карбоплатина определяются не только введённой дозой, но и скоростью его выведения из организма. Поэтому, в отличие от всех остальных противоопухолевых препаратов, его доза рассчитывается не в миллиграммах на площадь тела пациента, а по формуле, где задействован креатинин крови, определяемый при биохимическом анализе крови. По уровню креатинина определяется способность почек к выведению токсинов.

Препарат платины в расчётной дозе вводится внутривенно капельно от четверти часа до часа и может даже целые сутки вводиться инфузоматом. Разовую дозу можно вводить за один раз или разбить на 3–5 дней, повторяется курс через 3–4 недели. При токсическом повреждении крови и почек дозу препарата можно снижать на четверть.

Побочные действия после химиотерапии с платиной

Карбоплатин может сильно испортить картину крови, причём не столько снизить лейкоциты, сколько тромбоциты и эритроциты. Как правило, максимальное снижение лейкоцитов и тромбоцитов регистрируется через две-три недели, а гемоглобин зависим от суммарной дозы принятого внутрь препарата за все курсы. В некоторых случаях процесс восстановления крови сильно затягивается и может потребоваться заместительная терапия тромбомассой или эритроцитарной массой.

Как и все производные платины, препарат повреждает нервные окончания, вызывая сначала снижение чувствительности, а после и двигательные нарушения. Пациентам должна проводиться динамическая аудиометрия — исследование слуха, - потому что производное платины повреждает слуховые нервы и без контроля может довести до глухоты. Нейротоксическое повреждение может проявляться только длительной слабостью — астенией.

Лекарственное средство вызывает тошноту и рвоту, поэтому капельницу предваряют приёмом и введением противорвотных препаратов, но и после лечения тошнота и рвота может продержаться сутки и более. Поэтому пациенту назначают программы по снижению неприятных последствий.

Как правило, карбоплатин не вызывает тотальной алопеции. Не рекомендуют при химиотерапии производным платины делать вакцинации, так как возможно развитие инфекции при ослаблении иммунитета.

Если вам назначена химиотерапия с карбоплатином, мы поможем пройти лечение с наименьшими потерями и лучшим качеством жизни, предложив программу подготовки к курсу лечения и восстановления после химиотерапии. Узнайте больше: +7 (495) 023-10-24.

mednavi.ru

МАТЕРИАЛЫ КОНГРЕССОВ И КОНФЕРЕНЦИЙ: V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКА

Тюляндин С.А.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Данная лекция посвящена важнейшим этапам лечения распространенного рака яичника, которыми являются оперативное вмешательство, проводимое с целью максимальной циторедукции, индукционная химиотерапия и лечение рецидивов заболевания.

Циторедуктивная операция.

Оперативное лечение больных раком яичников преследует две важнейшие цели:

1) установление стадии заболевания;

2) удаление первичной опухоли и максимально возможная резекция всех ее метастазов.

Опыт работы с больными раком яичником дает возможность утверждать, что сегодня при проведении оперативного лечения хирурги не уделяют должного внимания определению стадии заболевания независимо от того, где оперирована больная: в обще-хирургическом стационаре районной больницы или в специализированном отделении ведущей онкологической клиники. По моему мнению, основной причиной этого является отсутствие единого, общепризнанного в России, протокола операции, которому обязан следовать любой оперирующий хирург при подозрении на рак яичников.

В США и Европе считается необходимым выполнение следующих оперативных и диагностических мероприятия при подозрении на рак яичников (см. таблицу 1) [1].

Таблица 1. Оперативные и диагностические мероприятия при подозрении на рак яичников[1].

  • Срединный разрез.
  • Взятие на цитологическое исследование асцитической жидкости, а при ее отсутствии - смывов с тазовой брюшины, диафрагмы, малого и большого сальников.
  • Экстирпация матки, двухсторонняя сальпингоовариоэктомия.
  • Удаление большого сальника
  • Аппендэктомия.
  • Тщательный осмотр и описание состояния тонкой и толстой кишки, брыжейки, париетальной и висцеральной брюшины, включая капсулу печени, мочевого пузыря, селезенки, желудка, поджелудочной железы, почек.
  • Биопсия всех подозрительных участков.
  • Удаление или биопсия лимфоузлов таза и забрюшинных лимфоузлов (только пальпации недостаточно).
  • Множественные биопсии брюшины, покрывающей мочевой пузырь и стенки таза, малого сальника, брыжейки тонкой и толстой кишки, диафрагмы.

Правильное стадирование болезни позволяет разделить больных на равноценные прогностические группы, определить оптимальную для каждой стадии тактику лечения и в последующем проводить сравнение результатов лечения.

Второй целью оперативного лечения распространенного рака яичников является удаление или максимальная резекция как самой первичной опухоли, так и всех ее метастазов. Удаление основной массы опухоли улучшает общее состояние больных за счет уменьшения интоксикации и нормализации функции кишечника. Кроме того, циторедукция повышает эффективность последующей химиотерапии за счет уменьшения числа опухолевых клеток, в том числе и резистентных к химиотерапии, перехода большей части оставшихся клеток из фазы покоя в фазу деления, и удаления плохо васкуляризованных участков опухоли, в которые затруднено попадание противоопухолевых препаратов.

Размеры опухолевых образований после циторедуктивной операции существенно влияют на результаты последующей терапии и прогноз пациентки. Так, средняя продолжительность жизни больных с размерами остаточных опухолевых узлов менее 0,5 см составляет 40 месяцев, а при размерах 0,5-2 и более 2 см 18 и 6 месяцев соответственно [2]. Именно поэтому оптимально выполненной циторедуктивной операцией считается та, при которой максимальные размеры оставшихся опухолевых образований не превышают 2 см. В некоторых центрах под оптимальной циторедукцией принимают размеры оставшихся опухолевых образований менее 1 см. Для достижения подобной циторедукции хирургу подчас приходится выполнять множественные резекции кишки, печени, селезенки, мочевого пузыря, диафрагмы, использовать ультразвуковой аспиратор и лазерный коагулятор для удаления мелких диссеминатов. Понятно, что циторедуктивные операции считаются технически сложными и требуют высокой квалификации хирурга, специализирующегося в онкогинекологии. Несмотря на все это, частота выполнения оптимальной циторедукции в ведущих клиниках мира составляет 23-54%, и только отдельные авторы добиваются этого у 75-90% больных.

Остается неясным значение циторедуктивной операции у больных IV стадией рака яичников. Большинство авторов согласны с тем, что при общем удовлетворительном состоянии больных целесообразна попытка максимального удаления массы опухоли на первом этапе с последующим проведением химиотерапии.

Первая линия химиотерапии.

В связи с заведомо нерадикальным характером циторедуктивной операции всем больным раком яичника IC-IV стадиями показано проведение химиотерапии. В последние годы происходит интенсивный поиск наиболее эффективной комбинации для проведения первой линии химиотерапии. В таблице 2 приведены результаты наиболее важных рандомизированных исследований, опубликованных в литературе или доложенных в предварительном виде на международных съездах и конференциях. При анализе результатов лечения бросается в глаза существенное увеличение продолжительности жизни больных распространенным раком яичников. Если в конце 80-х- - начале 90-х годов средняя продолжительность жизни составляла 18-24 месяца, то в большинстве приведенных исследований этот показатель увеличился до 30-38 месяцев.

Можно предложить два объяснения этого феномена. Во-первых, улучшилось качество выполнения циторедуктивных операций, в результате чего существенно сократились размеры остаточных образований и объем остаточной опухолевой массы после выполнения оперативного вмешательства. Вторая причина связана с появлением новых противоопухолевых препаратов, обладающих активностью при раке яичников. К таким препаратам относятся, в частности, таксаны (паклитаксел и доцетаксел).

Таблица 2.
Результаты рандомизированных исследований, посвященных определению оптимальной первой линии химиотерапии распространенного рака яичников.

Исследование (год публикации) [ccылка]Режим (дозы в мг/м2 или AUC)) Время до прогрессирования Продолж. жизни
GOG-111 (1996) [3]
Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклитаксел (75/175)
13 мес.*
18 мес.*
24 мес.*
38 мес.*
OV-10 (2000) [4]
Цисплатин-циклофосфан (75/750) Цисплатин-паклитаксел (75/135)
12 мес.*
17 мес.*
25 мес.*
35 мес.*
GOG 132 (2000) [5]
Цисплатин (100)Паклитаксел (200)
16 мес.*
11 мес.*
30 мес.
26 мес.
Цисплатин-паклитаксел (75/135) 14 мес. 27 мес.
Neijt J.P. (2000) [6]
Цисплатин-паклитаксел (75/175) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175)
16 мес.
16 мес.
30 мес.
32 мес.
AGO (1999)** [7]
Цисплатин-паклитаксел (75/185) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx6/185)
16 мес.
17 мес.
Нетданных
GOG-158 (1999)** [8]
Цисплатин-паклитаксел (75/135) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx7,5/175)
22 мес.
22 мес.
Нетданных
ICON-3 (2000)** [9]
Карбоплатин (AUC x 6) или CAP (50/50/500) Карбоплатин-паклитаксел (AUCx6/175)
17 мес.
16 мес.
62%***
64%***
AGO-GINECO(2001)** [10]
Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175) Карбоплатин-паклитаксел-эпирубицин (AUCx5/175/60)
18 мес.
18 мес.
Нетданных
SCOTROC (2001)** [11] Карбоплатин-паклитаксел (AUCx5/175) Карбоплатин-доцетаксел (AUCx5/75) Одинакова Одинакова
    СAP-цисплатин-доксорубинин-циклофосфан
    *-статистически достоверная разница
    **-предварительные данные

Первоначально в исследованиях GOG 111 и OV-10 было показано, что паклитаксел в сочетании с цисплатином существенно улучшают результаты лечения по сравнению с комбинацией цисплатин-циклофосфан. Высокая нейротоксичность комбинации цисплатин-паклитаксел сделала актуальным замену цисплатина на карбоплатин. В нескольких исследованиях [Neijt J.P., AGO, GOG-158] было продемонстрировано, что такая замена не приводит к ухудшению отдаленных результатов и существенно улучшает переносимость лечения. Затем в исследовании GOG-132 обнаружено, что при назначении как комбинации паклитаксела и цисплатина, так и последовательного использования двух препаратов (цисплатина для первой линии и паклитаксела для второй линии), продолжительность жизни больных одинакова. Таким образом, еще раз была подчеркнута необходимость использования таксанов на различных этапах лечения для достижения наилучших результатов.

Особняком стоит исследование ICON-3, в котором приняли участие 2039 больных Ic-IV стадиями рака яичников. В контрольной группе больные получали карбоплатин в дозе AUC>5 или комбинацию САР (500/50/50 мг/м2), в сравниваемой группе - комбинацию цисплатина и паклитаксела (75/175 мг/м2). Лечение проводилось каждые 3 недели в объеме 6 курсов. Предварительные данные свидетельствуют о том, что время до прогрессирования и общая продолжительность жизни была одинаковой независимо от применяемой химиотерапии. Большинство больных (57%) в группе карбоплатина и CAP получали таксаны в качестве химиотерапии второй линии, что объясняет сравнительно хорошие отдаленные результаты.

В исследовании AGO-GINECO авторы оценили целесообразность добавления антрациклинов к комбинации карбоплатин паклитаксел. Включение эпирубицина усилило токсичность комбинации, но не улучшило результаты терапии [10]. В исследовании SCOTROC произведено сравнение имеющихся сегодня в нашем распоряжении таксанов: паклитаксела и доцетаксела [11]. Оба препарата в комбинации с карбоплатином продемонстрировали одинаковую частоту объективных эффектов и время до прогрессирования. Комбинация карбоплатин-паклитаксел обладала более выраженной нейротоксичностью, в то время как карбоплатин-доцетаксел чаще обуславливал развитие нейтропении.

Таким образом, сегодня в нашем распоряжении имеется целый ряд эффективных препаратов и режимов для лечения больных распространенным раком яичников. В качестве первой линии химиотерапии можно использовать комбинированные режимы (карбоплатин-паклитаксел, цисплатин-паклитаксел, карбоплатин-доцетаксел или CAP) или монотерапию препаратами платины (цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов или 50 мг/м2 еженедельно в течение 9 недель, карбоплатин AUC x 5-7 каждые 3-4 недели 6 курсов). Больные, получившие на первом этапе лечения режимы без включения таксанов, должны обязательно получать таксаны во второй линии химиотерапии. При назначении вышеуказанных препаратов и комбинаций в полных дозах и рекомендуемых интервалах можно рассчитывать на получение среднего времени до прогрессирования 15-17 месяцев и средней продолжительности жизни 30-36 месяцев.

Нерешенным остается вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапии первой линии. Сегодня можно рекомендовать индивидуальный подход в каждом конкретном случае. На этапе химиотерапии первой линии нужно стремиться к достижению полной регрессии с исчезновением всех проявлений болезни, в том числе и нормализацией уровня СА-125, а затем закрепить достигнутый эффект проведением еще 2-3 дополнительных курсов. При достижении частичной регрессии следует продолжать химиотерапию до момента, когда в течение двух последних курсов отмечается стабилизация болезни, оценивая по размерам остаточных опухолевых масс и концентрации опухолевых маркеров. По собственному опыту могу сказать, что в этих случаях у большинства больных число курсов лечения составит от 6 до 12, но не менее 6. В случае стабилизации болезни объем лечения следует ограничить 6 курсами, по завершении которых терапия может быть прекращена до признаков прогрессирования или продолжена с использованием режимов второй линии в зависимости от общего состояния больной и ее отношения к дальнейшему проведению химиотерапия. При прогрессировании болезни следует переходить на режимы второй линии химиотерапии.

Химиотерапия второй линии.

Многолетний опыт показывает, что химиотерапия второй линии позволяет контролировать симптомы заболевания у большинства больных, в том числе и резистентных к производным платины, существенно увеличивать продолжительность ремиссии и жизни у отдельных больных с высокой чувствительностью к платиновым производным, но не способна приводить к излечению. Таким образом, для подавляющего большинства больных химиотерапия второй линии носит паллиативный характер [12].

Арсенал противоопухолевых средств, используемых для проведения химиотерапии второй линии необычайно велик. К ним относятся паклитаксел, доцетаксел, топотекан, липосомальный доксорубицин, пероральный этопозид, винорельбин, гемцитабин, оксалиплатин, алтретамин, ифосфамид. Столь большой перечень препаратов - это скорее свидетельство того, что ни один из них не позволяет достигнуть длительных ремиссий у большинства пациенток. Эффективность их колеблется от 12 до 40% при средней продолжительности жизни 9-12 месяцев.

Решение о выборе препаратов для химиотерапии второй линии должно базироваться, в первую очередь, на определении чувствительности опухоли к производным платины после химиотерапии первой линии. Интервал между окончанием терапии первой линии и прогрессированием заболевания более 6 месяцев свидетельствует о высокой чувствительности опухоли к производным платины. Таким больным для лечения рецидивов следует назначать комбинацию производных платины и новых препаратов из числа тех, что используются для проведения второй линии химиотерапии. У отдельных больных с длительностью ремиссии более 12 месяцев возможно проведение химиотерапии второй линии той же комбинацией, которая использовалась на этапе индукции. Частота объективного эффекта при использовании комбинации производных платины (чаще карбоплатина ввиду его меньшей токсичности) и новых препаратов составляет 30-50% при средней продолжительности жизни больных 12-14 месяцев.

У больных с резистентными (интервал менее 6 месяцев) или рефрактерными к цисплатину опухолями яичника для проведения химиотерапии следует выбирать препараты, ранее не использовавшиеся на этапе индукции. Производные платины этим больным не назначаются. В этом случае частота объективного эффекта не превышает 20-25% при средней продолжительности жизни 6-10 месяцев.

Список литературы:

1. Trimbos J.B., Bolis G. Guidelines for surgical staging of ovarian cancer. Obstet. Gynecol. Surv. 1994, 49:814.

2. Boente M.P., Chi D.S., Hoskins W.J. The role of surgery in the management of ovarian cancer: primary and interval cytoreductive surgery. Semin. Oncol. 1998, 25:326.

3. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and IV ovarian cancer. NEJM 1996, 334: 1-6.

4. Piccart M. J., Bertelsen K., James K., et al. Randomized Intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year result. J.Natl. Cancer Inst. 2000, 92:699.

5. Muggia F. M., Braly P. S., Brady M. F. al. Phase III Randomized Study of Cisplatin Versus Paclitaxel Versus Cisplatin and Paclitaxel in Patients With Suboptimal Stage III or IV Ovarian Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J.Clin.Oncol. 2000, 18:106.

6. Neijt J. P., Engelholm S. A., Tuxen M. K. et al. Exploratory Phase III Study of Paclitaxel and Cisplatin Versus Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Ovarian Cancer. J.Clin.Oncol. 2000, 18:3084.

7. duBois A., Lueck H.J., Meier W. et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: update of an Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) study group trial. Proc. ASCO 1999, 18:356a (abst. 1374).

8. Ozols R.F., Bundy B.N., Clarke-Pearson D. et al. Randomized phase III study of cisplatin (CIS)/paclitaxel (PAC) versus carboplatin (CARBO)/PAC in optimal stage III epithelial ovarian cancer (OC): a Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158). Proc. ASCO 1999, 18:356a (abst. 1373).

9. Colombo N. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin versus a control arm of carboplatin or CAP (cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin): the Third International Collaborative Ovarian Neoplasm Study (ICON3). Proc.ASCO 2000, 19: abst. 1500.

10. Du Bois A., Weber B., Pfisterer J. et al. Epirubicin/paclitaxel/carboplatin (TEC) vs. paclitaxel/carboplatin (TC) in first-line treatment of ovarian cancer FIGO stages IIb - IV. Interim results of an AGO-GINECO Intergroup phase III trial. Proc.ASCO 2001, 21: abst. 805.

11. Vasey P., on behalf of the Scottish Gynaecologic Cancer Trials Group. Preliminary results of the SCOTROC Trial: a phase III comparison of paclitaxel-carboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovarian cancer (EOC). Proc. ASCO 2001, 20: abst. 804.

12. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии. Практическая онкология 2000, N 4, с.32.

rosoncoweb.ru

Карбоплатин или цисплатин — Здоровье феникса


ECCO

ECCO 10: Европейская онкологическая конференция

Вена, 12-16 сентября 1999 года

Рак легкого как вторая опухоль у излеченных больных раком молочной железы.

Трякин А.А.

Интересное сообщение представил Dr. Ford из M.D. Anderson Cancer Center [1]. За период с 1960 по 1997 гг. среди излечившихся от рака молочной железы пациенток у 280 в последствие был выявлен рак легкого. Контрольную группу составили 300 больных раком молочной железы за тот же период, но не имевшие рака легкого. Было установлено, что курение увеличивало частоту возникновения рака легкого в 6,0 раз. Лучевая терапия сама по себе не приводила к увеличению риска, однако в случае сочетания курения с облучением риск возникновения рака легкого возрастал в 16,8 раза. Этот «синергизм» был наиболее выраженным для ипсилатерального легкого. Полученные данные показывают на необходимость усиления борьбы с курением среди женщин, радикально пролеченных по поводу рака молочной железы. Также возможно выделить среди этих пациенток группу, имеющих наибольший риск развития рака легкого для включения в скрининговое исследование, например с использованием спиральной КТ низкой энергии, проводимое Dr. Hensсke [2].

Эквивалентны ли цисплатин и карбоплатин при распространенном немелкоклеточном раке легкого?

Rapp и соавт. в конце 1980-х годов опубликовали метаанализ исследований, в котором было показано, что химиотерапия с включением производных платины достоверно улучшает результаты лечения больных распространенным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) [3]. В первоначальных исследованиях применялся цисплатин. Однако цисплатин, кроме высокой эметогенности, обладает также выраженной нефро- и нейротоксичностью. Карбоплатину, как представителю второго поколения платиновых производных, в гораздо меньшей степени свойственна вышеуказанная токсичность, за исключением более выраженной миелотоксичности. Проведенные исследования свидетельствуют о равной эффективности цисплатина и карбоплатина при рака яичников и мелкоклеточного рака легкого [4]. У больных герминогенными опухолями цисплатин обладает достоверно большей эффективностью по сравнению с карбоплатином. До сегодняшнего дня было известно только одно исследование Dr. Klatersky, сравнившего комбинации вепезида с цисплатином или карбоплатином при НМРЛ [5]. Как частота объективного эффекта, так и выживаемость была одинаковой в обеих группах. Однако доза карбоплатина, использовавшаяся в исследовании — 325 мг/м2 — не была биологически равноценна дозе цисплатина (120 мг/м2). Таким образом, вопрос о превосходстве цисплатина или карбоплатина остался нерешенным.

В этом году на сессии ЕССО 10 в Вене Dr. Uwe Gatzemeier представил первые результаты рандомизированного многоцентрового исследования, сравнившего комбинации паклитаксел-цисплатин и паклитаксел-карбоплатин при распространенном НМРЛ [6]. Программа лечения включала в себя паклитаксел 200 мг/м2 с цисплатином 80 мг/м2 или карбоплатином AUC=6. Полученные результаты представлены ниже и свидетельствуют, что использование комбинации цисплатина и паклитаксела увеличивает продолжительность жизни больных на 1,3 месяца по сравнению с комбинацией кабоплатина и раклитаксела.

  Паклитаксел/ карбоплатин Паклитаксел/ цисплатин Р
Включено /оценено больных 309/279 309/284  
Частота объективного эффекта 25 % 28 % нд*
Время до прогрессирования 3,0 мес. 4,2 мес. нд*
Медиана выживаемости 8,5 мес. 9,8 мес. P<0,05
1 -годичная выживаемость 33 % 38 % *нд

*нд — статистически не достоверно.

Некоторые интересные аспекты этого исследования. Только 72 % пациентов в лечебной линии с карбоплатином смогли получить его планируемую дозу, причем более половины из них — по причине неправильного расчета доз лечащими врачами. Как и следовало ожидать, частота нейтропений была выше при использовании карбоплатина, тогда как тошнота, рвота и нефротоксичность чаще встречались в комбинации с цисплатином. Анализ качества жизни пациентов в целом не выявил различия, за исключением несколько лучшего контроля болевого синдрома в линии с цисплатином.

Результаты лечения по программе паклитаксел-карбоплатин в этом исследовании практически не отличаются от результатов, полученных в двух других крупных исследованиях [6-8].

  Gatzemeier SWOG Belani
Число пациентов 279 208 190
Общий эффект 25 % 25 % 22 %
Медиана выживаемости 8,5 мес. 8 мес. 8,2 мес.
1- годичная выживаемость 33 % 38 % 35 %

Не смотря на полученные в исследовании Gatzemeier результаты, окончательно ответить на вопрос о превосходстве цисплатина над карбоплатином не представляется возможным. Является ли убедительным увеличение продолжительности жизни больных в 1-2 месяца при применении платины, тем более что эта прибавка достигается за счет большей токсичности. Неизвестно, можно ли экстраполировать преимущество цисплатина перед карбоплатином, доказанное при использовании этих препаратов с паклитакселом, на комбинации с другими цитостатиками (гемцитабин, таксотер, винорельбин). Известно, что одновременное применение химиотерапии и лучевой терапии повышает результативность лечения НМРЛ. Меньшая токсичность карбоплатина и его комбинаций более удобна для совместного применения с облучением.

Вторая линия химиотерапии при НРЛ.

Dr. Francis Shepherd из Канады представила рандомизированное исследование, сравнивающее доцетаксел с лучшей симптоматической терапией (ЛСТ) у больных НМРЛ [9]. Всего было включено 204 пациента, ранее получавших химиотерапию с включением цисплатина, но не получавших таксанов. Их лучшим ответом на первую линию химиотерапии был частичный ответ, стабилизация или прогрессирование заболевания. Обе группы больных были хорошо сбалансированы по известным прогностическим факторам. У первых 49 пациентов доза доцетаксела составляла 100 мг/м2, однако в связи с несколькими токсическими смертельными исходами она была уменьшена до 75 мг/м2. Это позволило уменьшить частоту нейтропенической лихорадки с 22 % до 2 % . Ниже приведены полученные результаты:

  Доцетаксел 100 мг/м2 Доцетаксел 75 мг/м2 ЛСТ
Число пациентов 49 54 100
Частота эффекта 6,1 % 5,5 % 0 %
Медиана выживаемости 5,9 мес. 9,0 мес.* 4,7 мес.*
1-годичная выживаемость 19 % 40 % 23 %

*Р=0,016.

Dr. Shepherd показала, что доцетаксел значительно снижает потребность больных в «поддерживающих» медикаментах, обеспечивает лучший контроль болевого синдрома и астении. Результаты этого исследования согласуются с данными, представленными Dr. Fosella на ASCO 1999г., где в качестве второй линии терапии доцетаксел в дозе 75 мг/м2 показал достоверное преимущество над ифосфамидом и винорельбином [10]. Результаты использования доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в этих исследований приведены ниже:

  Shepherd Fosella
Число пациентов 54 125
Частота объективного эффекта 5,5 % 7,5 %
Медиана выживаемости 9,0 мес. 5,7 мес.
1-годичная выживаемость 40 % 32 %

Таким образом, делает вывод Dr. Shepherd, что доцетаксел в дозе 75 мг/м2 является безопасным и эффективным препаратом у больных НРЛ, нуждающихся во второй линии химиотерапии. Однако будет неправильно приходить к выводу, что проблема второй линии химиотерапии решена. Во-первых, частота объективного эффекта 5 % — 8 % в этих исследованиях достаточно скромный результат. Во-вторых, доцетаксел является, фактически, единственным препаратом, который изучался в рандомизированных исследованиях в качестве второй линии химиотерапии. Необходимо проведение подобных иследований и с другими цитостатиками.

Dr. Postmus из Нидерландов представил вторую фазу исследования по применению многоцелевого антифолата (МЦАФ) у 78 больных НМРЛ, получавших ранее химиотерапию [11]. МЦАФ назначался по 500 мг/м2 каждые 3 недели. Частота объективного эффекта составила 12 % с медианой выживаемости 5,6 мес. и 1-годичной выживаемостью 23 %. У тех больных, кто ранее получал платиносодержащую химиотерапию, объективный эффект составил 9%, против 15 % у тех, кто нет получал ранее производные платины. Токсичность была умеренной и включала в себя нейтропению и тромбоцитопению 3/4 степени у 26 % и 12 % больных соответственно. При использовании этого препарата в качестве первой линии химиотерапии Dr. Rusthoven сообщал о достигнутых 23,3 % эффекта [12]. МЦАФ — многообещающий препарат и мы с большим интересом будем ждать II и III фаз исследований по применению его в монотерапии и в комбинациях у больных с НМРЛ.

III фаза рандомизированных исследований при метастатическом НРЛ: роль новых препаратов.

В последние годы несколько новых агентов были введены в практику лечения НМРЛ: гемцитабин, винорельбин, паклитаксел, иринотекан, доцетаксел. Как правило, рандомизированные исследования сравнивают один из этих препаратов вместе с платиновым производным со старыми платиносодержащими режимами. При этом достигается увеличение частоты регистрируемого объективного эффекта, увеличение безрецидивной выживаемости, иногда — и общей выживаемости.

Dr. Comella представил предварительные результаты продолжающегося рандомизированного исследования, сравнивающего цисплатин, гемцитабин и винорельбин с цисплатином и гемцитабином и с цисплатином и винорельбином [13]. В настоящее время рандомизировано 180 пациентов, которые получали либо CGV (цисплатин 50 мг/м2, гемцитабин 1000 мг/м2, винорельбин 25 мг/м2 с введением всех препаратов 1, 8 дни каждые 3 недели), либо CG (цисплатин 100 мг/м2 1 день, гемцитабин 1000 мг/м2 — 1, 8, 15 дни каждые 4 недели), либо CV (цисплатин 120 мг/м21 1 день, винорельбин 30 мг/м2 еженедельно). Оценка частоты объективного эффекта не выявило различия во всех режимах (CGV=47 %, CG=30 %, CV=25 %, p=0,1). Однако медиана выживаемости больных, получавших цисплатин, гемцитабин и винорельбин была достоверно лучше по сравнению с комбинацией цисплатин и винорельбин (CGV=11,6 мес., CG=10 мес., CV=8 мес., p=0,01 при сравнении CGV с CV), что и привело к преждевременному закрытию линии CV. Токсичность была также выше в режиме цисплатин и винорельбин, что может быть связано с более высокой дозой цисплатина. Полученные результаты могут быть объяснены, во-первых, более высокой эффективностью гемцитабина по сравнению с винорельбином, и, во-вторых, что трехкомпонентная комбинация эффективнее двухкомпонентной. Однако небольшое число больных, включенных в исследование, не позволяет пока сделать окончательные выводы.

Dr. Kosmidis из Афин представил более свежие данные по рандомизированному исследованию, сравнивающего два дозовых режима паклитаксела в комбинации с карбоплатином [14]. Пациенты с распространенным НМРЛ, ранее не получавшие химиотерапии, были рандомизированы в группу с режимом карбоплатин AUC=6/паклитаксел 175 мг/м2 или карбоплатин AUC=6/паклитаксел 225 мг/м2. Результаты приведены ниже:

  паклитаксел 175 мг / карбоплатин паклитаксел 225 мг / карбоплатин Р
Число пациентов 99 99  
Стадия 3В/4 29 % / 71 % 31 % / 69 %  
Средний возраст 62,4 59,9  
Объективный ответ 25,6 % 31,8 % 0,73
Время до прогрессирования 4,3 мес. 6,4 мес. 0,04
Медиана выживаемости 9,5 мес. 11,4 мес. 0,16
1-годичная выживаемость 37 % 44 %  

Частота нейропатий и лейкопений была выше в группе паклитаксел 225 мг/м2. Повышение дозы паклитаксела не привело к существенному повышению частоты объективного ответа и выживаемости, но достоверно увеличило время до прогрессирования. Небольшое число больных, включенных в исследование, не дает возможности получить статистически достоверную разницу в результатах лечения между двумя группами, что затрудняет интерпретацию полученных данных.

Dr. Roszkowski из Варшавы в рандомизированном исследовании, включающим 207 не леченных пациентов с распространенным НРЛ, подтвердил превосходство монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 в сравнении с лучшей поддерживающей терапией (1-годичная выживаемость 25% и 16%, 2-х годичная выживаемость 12 % и 0 % соответственно, р.< 0.05) [15]. Объективный эффект был достигнут у 19,8 % больных с измеряемыми проявлениями болезни, что в целом соответствует активности другим новым цитостатикам, таким как винорельбин, паклитаксел и гемцитабин. Исследования последующих нескольких лет должны будут определить, какой из этих препаратов является лучшим при НРЛ. Одновременно, полученные данные, как и данные других исследований, свидетельствуют, что не этично назначать проведение симптоматической терапии только больным НМРЛ.

Цисплатин/ иринотекан в сравнении с цисплатин/ виндезином при НРЛ.

Недавно опубликованные исследования II фазы с включением комбинации иринотекан-цисплатин при НМРЛ показали частоту объективного ответа порядка 50%. На ЕССО 10 Kunitoh доложил о результатах рандомизированного исследования, сравнивающего 2 режима: цисплатин 80 мг/м2 — 1день в комбинации либо с иринотеканом 60 мг/м2 1, 8, 15 дни, либо цисплатин 80 мг/м2 — 1день с виндезином 3 мг/м2 1,8.15 дни с повторением циклов каждые 4 недели [16]. В исследовании приняло участие 210 ранее нелеченных больных распространенным НМРЛ. Частота объективного эффекта составила 29 % для иринотекана и 22 % для виндезина. Показатели выживаемости также достоверно не различались. В целом, уровень токсичности был одинаков, с преобладанием диареи в группе иринотекана и нейтропении в группе виндезина.

В прошлом году на заседании ASCO Dr. Masuda представил данные по аналогичному рандомизированному исследованию, которое включало в себя и третью группу больных, получавшую гемцитабин в монотерапии [17]. Проведенный совместно анализ этих исследований показал превосходство режима иринотекана и цисплатина над виндезином и цисплатином.

Доцетаксел/ цисплатин в сравнении с доцетаксел/ гемцитабином при НРЛ.

Доцетаксел и гемцитабин — два наиболее активных агента в режиме монотерапии при НМРЛ с эффективностью 27 % и 20 % [18,19]. В комбинации с цисплатином доцетаксел и гемцитабин демонстрируют возможность достижения объективного эффекта у 33-48% и у 31-41% больных соответственно [19,20]. Исследование, доложенное Georgoulias, предоставляет важные данные о том, что несодержащий цисплатин режим с новыми препаратами может быть также эффективным, как и платиносодержащий.[21].

315 ранее нелеченных больных в стадии IIIB или IV НРЛ были рандомизированы на режим А (доцетаксел 100 мг/м2 1д., цисплатин 80 мг/м2 -2д., Г-КСФ 3-9 дни) или режим В (гемцитабин 1100 мг/м2 1, 8 дни и доцетаксел 100 мг/м2 8д., Г-КСФ 9-15 дни). Обе группы больных были прогностически хорошо сбалансированными. Ниже приведены полученные данные.

  Доцетаксел/ цисплатин Гемцитабин/ доцетаксел
Число пациентов 152 144
Объективный эффект 32 % 34 %
Время до прогрессирования 8 мес. 8 мес.
1 -годичная выживаемость 42 % 38 %

Интересным оказалось, что при аденокарциноме достоверно более эффективной была комбинация доцетаксел/ гемцитабин, тогда как при остальных вариантах эффективней оказался режим доцетаксел/ цисплатин.

Гемцитабин/ винорельбин в сравнении с монотерапией винорельбином у пожилых больных распространенным НРЛ.

В недавнем исследовании, проведенном среди больных НРЛ старше 70 лет, было продемонстрировано преимущество монотерапии винорельбина над лучшей поддерживающей терапией в плане улучшения качества жизни. Объективный ответ зарегистрирован в 19,7% [22]. Гемцитабин также хорошо переносим пожилыми с частотой объективного эффекта около 20 % [19].

Frasci опубликовал данные рандомизированного исследования, в котором приняло участие 152 ранее нелеченных больных НМРЛ IIIВ или IV стадий в возрасте старше 70 лет [23]. Пациенты получали один из следующих режимов: гемцитабин 1200 мг/м2 и винорельбин 30 мг/м2 1 и 8 дни, либо винорельбин 30 мг/м2 1 и 8 дни, каждые 3 недели. Комбинированный режим показал явное превосходство над монотерапией винорельбином: частота объективного ответа 22 % против 15 %, медиана выживаемости 28 недель против 19 недель (Р<0,01), время контроля симптомов заболевания 21 неделя против 13 недель (Р<0,002). Токсичность лечения существенно не различалась. Исходя из этого, набор больных в группу с винорельбином был прекращен.

В этом исследовании обращает на себя внимание низкая эффективность химиотерапии винорельбином, что может быть объяснено малым числом наблюдений. В то же время достигнутая медиана выживаемости в 28 недель в режиме гемцитабин-винорельбин соответствует таковой при лечении одним винорельбином в предыдущем исследовании (винорельбин в сравнении с лучшей поддерживающей терапией [22].

Химиотерапия и химиолучевое лечение в сравнении с одной предоперационной химиотерапией у больных III стадией НМРЛ.

Роль неоадъювантной химиотерапии с последующей радиотерапией и оперативным лечением у больных местно-распространенным (III стадии) НМРЛ в настоящее время до конца не установлена. Однако во многих центрах такой подход уже давно вошел в практику.

В 1995 году было начато рандомизированное многоцентровое исследование, целью которого была оценка влияния предоперационной химиорадиотерапии на увеличение резектабельности («дестадирование») и выживаемости при местно-распространенном НМРЛ [24]. После выполнения медиастиноскопии и определения стадии заболевания пациенты рандомизировались в одну из двух групп:

  • Линия А состояла из 3 циклов индукционной химиотерапии цисплатином 55 мг/м2 в 1 день и вепезидом 100 мг/м2 1-4 дни (ЕР). В дальнейшем проводилась лучевая терапия (РОД 1,5Гр х 2 раза в день, СОД 45 Гр) вместе с химиотерапией — карбоплатин 100 мг/м2 и виндезин 3 мг/м2 1, 8, 15 дни и последующим оперативным вмешательством, если опухоль была резектабельной. Если опухоль оставалась нерезектабельной, то дополнительно проводилась лучевая терапия по вышеуказанной методике( еще 24 Гр).
  • Линия В состояла из 3 курсов химиотерапии ЕР с последующим оперативным вмешательством и послеоперационной лучевой терапией СОД 54 Гр. Если же опухоль была нерезектабельна, то дополнительно проводилась лучевая терапия РОД 1,8 гр до СОД 68,4 Гр за два этапа.

Авторы представили предварительные результаты исследования, в которое были включены 234 пациента, оценка эффективности и токсичности проведена у 186. Объктивный противоопухолевый эффект индукционной терапии в двух группах составил 55 %. Торакотомия была выполнена у 102 пациентов с выполнением радикального вмешательства в 79 % случаев (IIIA: 87 %; IIIB: 73 %). В группе А значительно чаще наблюдался эзофагит 3/4 ст. (31,5 % и 9% соответственно). Из 110 полностью закончивших протокол пациентов умерло 9, из них 6 вследствие послеоперационных и 3 химиолучевых осложнений. На настоящий момент число умерших одинаково в обеих группах Продолжается набор в исследование до запланированных 350 включенных пациентов.

Таким образом, данное исследование показало достаточно большой процент выполненных радикальных вмешательств при умеренной токсичности. Окончательные же выводы можно будет сделать только после получения отдаленных результатов.

Паклитаксел, этопозид, цисплатин в сравнении с цисплатином и этопозидом в лечении больных распространенным мелкоклеточным раком легкого : результаты рандомизированного исследования.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — агрессивное заболевание, требующее новых подходов для повышения эффективности лечения. Для больных с распространенной болезнью медиана выживаемости продолжает оставаться равной 8 месяцам, а показатель 1-годичной выживаемости 30-40%. В последние 5 лет много новых агентов показали свою эффективность при МРЛ, среди них топотекан, паклитаксел, иринотекан. Следующим закономерным шагом была попытка комбинирования одного из них со стандартной схемой этопозид и цисплатин.

Dr. Mavroudis представил результаты рандомизированного исследования, сравнивающего трехкомпонентную комбинацию с включением паклитаксела, этопозида и цисплатина (ТЕР) с комбинацией цисплатин и этопозид (ЕР) [25]. 133 пациента (средний возраст 62 года) с локализованным или распространенным МРЛ были рандомизированы на линию ТЕР (паклитаксел 175 мг/м2 и цисплатин 80 мг/м2 — 1д., этопозид 80 мг/м2 — 1-3 дни с Г-КСФ 5 мкг/кг п/к — 5-15 дни) или ЕР (цисплатин 80 мг/м2 -1д., этопозид 120 мг/м2 — 1-3 дни, Г-КСФ назначался только при необходимости). Циклы повторялись каждые 4 недели, в среднем по 4 курса. Обе группы больных были хорошо сбалансированы по известным прогностическим факторам. Полученные результаты представлены далее:

  ТЕР ЕР Р
Частота объективного эффекта 50 % 46 %  
Медиана выживаемости 10,5 мес. 10,0 мес.  
1- годичная выживаемость 41 % 33 %  
Частота токсических смертей 13 % 0 % <0,001
Частота нейтропении 4 степени 39 % 22 % 0,04
Частота тромбоцитопений 4 степени 18 % 6 % 0,04

Токсичность нового режима была неприемлемой, что потребовало досрочного закрытия исследования. Объяснением этому может служить более высокая доза паклитаксела (175 мг/м2), чем в ранее проводимом Glisson исследовании (135 мг/м2) [26].

Сходное результаты получены CALGB у больных с распространенным МРЛ, когда им назначались паклитаксел-топотекан или топотекан-цисплатин, обе комбинации требовали введения Г-КСФ [27]. Частота токсических летальных исходов составила 25 %. Плохая переносимость лечения и высокая летальность может быть связана с тем, что большинство больных МРЛ — люди пожилого возраста с наличием серьезной сопутствующей патологии. Альтернативным подходом может служить проведение последовательной химиотерапии, когда новые препараты не комбинируются для одновременного введения, а используются в виде последовательной монотерапии.

Литература:

1.Ford M, Sigurdson A, Stewart S, et al. Lung cancer after breast cancer: The role of radiation therapy and smoking. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 981.

2.Henschke C, McCauley D, Yankelevitz D, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99-105

3.Rapp E, Pater J, Wilan A, et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non-small- cell lung cancer—report of a Canadian multicenter randomized trial. J. Clin Oncol 1988;6:633-641.

4.Go R, Adjeri A. Review of the comparative pharmacology and clinical activity of cisplatin and carboplatin. Journal of Clinical Oncology 1999;17:409-415.

5.Klatersky J, Sculier JP, Lacroix H, et al. A randomized study comparing cisplatin or carboplatin with etoposide in patients with advanced non-small cell lung cancer: European Organization for Research and Treatment of Cancer protocol 07861. J Clin Oncol 1990; 8:1556-1562.

6.Gatzemeier U, Rosell R, Belticher D, et al. Randomized Pan-European trial comparing paclitaxel/carboplatin versus paclitaxel/cisplatin in advanced non-small cell lung cancer. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 973.

7.Kelly K, Crowley J, Bunn P, et al. A Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Carboplatin (PC) Versus Vinorelbine Plus Cisplatin (VC) in Untreated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): A Southwest Oncology Group (SWOG) Trial. Proceedings of the 35th Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1999; Atlanta, Ga. Abstract 1777.

8.Belani C, Natale R, Lee J, et al. Randomized phase III trial comparing cisplatin/etoposide versus carboplatin/paclitaxel in advanced and metastatic non-small cell lung cancer (nsclc). Proceedings of the 34th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1998; Los Angeles, Calif. Abstract 17541.

9.Shepherd F, Gralla R, Ramlau R, et al. Randomized study of taxotere (TAX) versus best supportive care (BSC) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients previously treated with platinum-based chemotherapy. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 979.

10.Fosella F, DeVore R, Kerr, et al. Phase III Trial of Docetaxel 100 Mg/m2 or 75 Mg/m2 Vs Vinorelbine/ Ifosfamide for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Previously Treated with Platinum-Based Chemotherapy (PBC). Abstracts and Proceedings of the 35th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology. 1999; Atlanta, Ga. Abstract 1776.

11.Postmus P, Mattson K, von Pawel J, et al. Phase II trial of mta (LY231514) in patients (PTS) with non-small cell lung cancer (NSCLC) who relapsed after previous platinum or non-platinum chemotherapy. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 985.

12.Rusthoven J, Eisenhauer E, Butts C, et al. Multitargeted Antifolate LY231514 as First-Line Chemotherapy for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Study. J Clin Oncol 1999;17:1194.

13.Comella P, Panza N, Nicolella G, et al. Cisplatin-gemcitabine-vinorelbine (PGV) vs cisplatin-vinorelbine (PV) vs cisplatin-gemcitabine (PG) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Interim analysis of a SICOG phase III trial. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 977.

14.Kosmidis P, Mylonakis N, Skarlos D, et al. A multicenter randomized trial of paclitaxel (175 mg/m2) plus carboplatin (6AUC) versus paclitaxel (225 mg/m2) plus carboplatin (6AUC) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 978.

15.Roszkowski K. Taxotere® (TXT) versus best supportive care (BSC) in chemonaive patients with unresectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Final results of the phase III study. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 976.

16.Kunitoh H, Sailo N, Nagao K, et al. Cisplatin (CDDP) and irinotecan (irinotecan) versus CDDP and vindesine (VDS) in advanced (stage IIIB and stage IV) non-small cell lung cancer (NSCLC). A multicenter phase II study. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 989.

17.Masuda N, Fukouka M, Negoro S, et al. Randomized trial comparing cisplatin (CDDP) and irinotecan (irinotecan versus CDDP and vindesin (VDS) versus irinotecan alone in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a multicenter phase III study. [Abstract 1774]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999.

18.Kris MG, Miller VA, Ng KK, Grant SC. The development of docetaxel (Taxotere) in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(Suppl 14):1-4.

19.Sandler A, Ettinger DS. Gemcitabine: single-agent and combination therapy in non-small cell lung cancer. The Oncologist 1999;4:241-251.

20.Mattson K, Saarinen A, Jekunen A. Combination treatment with docetaxel (Taxotere) and platinum compounds for non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24 (Suppl 14):5-9.

21.Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, et al. Docetaxel plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: A preliminary analysis of a multi-centre randomized phase II trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 986.

22.The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:66-72.

23.Frasci G, Lorusso V, Panza N, et al. Gemcitabine + vinorelbine (GV) vs vinorelbine (V) alone in elderly or frail non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Interim analysis of a SICOG phase III trial. Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 987.

24.Rube Ch, Thomas M, Semik M, Riesenbeck D. Chemotherapy (CT) and twice daily radio-chemotherapy (HART/CT) versus chemotherapy (CT) alone before surgery in stage III non small cell lung cancer (NSCLC): Abstracts and Proceedings from ECCO 10. Sept 12-16, 1999; Vienna, Austria. Abstract 988.

25.Mavroudis D, Papdakis E, Veslemes M, et al. Paclitaxel-cisplatin-etoposide (TEP) versus cisplatin-etoposide (EP) as first line treatment in small cell lung cancer (SCLC): A preliminary analysis of a multicenter randomized phase III trial. Abstracts and Proceedings of ECCO 10. Sept 12-16; Vienna, Austria. Abstract 980.

26.Glisson B, Kurie J, Perex-Soler R, et al. Cisplatin, Etoposide, and Paclitaxel in the Treatment of Patients With Extensive Small-Cell Lung Carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2309.

27.Miller A, Lilenbaum R, Lynch T, et al. Treatment-related fatal sepsis from topotecan/cisplatin and topotecan/paclitaxel J Clin Oncol 1996;14:1964-1965.



Source: rosoncoweb.ru

Читайте также

phoenix-pharma.su

Карбоплатин — Википедия

Карбоплатин — цитостатический препарат алкилирующего действия. Производное платины. Представляет собой (циклобутан-1,1-дикарбоксилато)диаминплатину(II).

Карбоплатин был синтезирован в Университете штата Мичиган[1], в разработке препарата принимал участие Институт исследования ракаruen в Лондоне[2]. Фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibbruen получила разрешение FDA на производство карбоплатина под торговой маркой «Paraplatin» в марте 1989 года. Начиная с октября 2004 года препарат стал применяться в клинической практике.

Механизм действия связывают с образованием сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК, что приводит к подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Препарат является более совершенным аналогом цисплатина. Обладает меньшей токсичностью по сравнению с цисплатином.

Метаболизируется путём гидролиза с образованием активных соединений, которые взаимодействуют с ДНК. Связывание с белками очень низкое. Однако платина, образующаяся из карбоплатина, необратимо связывается с белками плазмы крови и медленно выводится с минимальным T1/2 5 дней. T1/2 карбоплатина составляет в начальной фазе — 1.1-2 ч, в конечной фазе — 2.6-5.9 ч. Выводится почками — 71 % в течение 24 ч при КК 60 мл/мин и более.

Рак яичников, герминогенные опухоли яичка и яичников, семинома, меланома, опухоли головы и шеи; рак лёгкого, рак шейки матки, карцинома эндометрия, рак мочевого пузыря; остеогенная саркома.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

  • Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
  • Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор или диарея, анорексия, нарушения функции печени.
  • Со стороны центральной и периферической нервной системы: снижение остроты слуха и зрения; периферическая полиневропатия.
  • Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница; редко — бронхоспазм и артериальная гипотензия.
  • Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.
  • Прочие: нарушения функции почек, алопеция, повышение температуры тела, боль в месте введения.

Выраженные нарушения функции почек, предшествующая выраженная миелодепрессия, недавняя значительная кровопотеря, повышенная чувствительность к препаратам, содержащим платину.

Противопоказан при беременности. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста, получающие терапию карбоплатином, должны применять надежные меры контрацепции. В экспериментальных исследованиях установлено, что карбоплатин оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

С осторожностью применяют карбоплатин у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно переболевших или после контакта с больными), с опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, с нарушениями слуха, с асцитом или экссудативным плевритом.

Следует соблюдать осторожность при применении карбоплатина у пациентов после курса лучевой терапии.

Карбоплатин используют только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Перед началом лечения и в ходе его необходимо контролировать функцию почек, картину периферической крови, неврологический статус, проводить аудиометрию. Возможны изменения биохимических показателей: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уменьшение концентрации магния, калия, кальция.

На фоне применения карбоплатина не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов или членов их семей.

Карбоплатин в форме порошка для инъекций и раствора для инъекций включен в перечень ЖНВЛС.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов.

На основе результатов опорного исследования III фазы GOG-0218FDA[3]Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США зарегистрировала показания к применению карбоплатина в комбинации с бевацизумабом и паклитакселом для лечения женщин с III или IV стадией эпителиального рака яичников, рака фаллопиевых труб или первичного перитонеального рака после хирургической резекции. КИ показали, что у женщин, которые получали комбинацию препаратов вместе с химиотерапией и после продолжали получать бевацизумаб в виде монотерапии медиана выживаемости без прогрессирования составила 18,2 месяцев против 12 месяцев у тех, кто получал только химиотерапию. Данное преимущество по показателю выживаемости было достигнуто при фиксированной длительности лечения (до 22 циклов бевацизумаба)[4][5].

ru.wikipedia.org

Цисплатин — Википедия

Цисплати́н — цитотоксический препарат, неорганическое вещество, комплексный хлорид-аммиакат двухвалентной платины, цис-[Pt(NH3)2Cl2] (цис-диамминдихлороплатина(II), соль Пейроне).

Регистрационный номер вещества в базе Американского химического общества (CAS number): 15663-27-1.

Близок по строению к платину — цис-дигидроксидиаминдихлороплатине(II).

Обладает выраженными цитотоксическими, бактерицидными и мутагенными свойствами. В основе биологических свойств, по общепризнанному мнению, лежит способность соединения образовывать прочные специфические связи с ДНК[1].

Этот комплекс платины в настоящее время широко применяется в медицине как противораковое средство. Противораковая активность цисплатина была обнаружена Барнеттом Розенбергом (англ. Barnett Rosenberg) в 1965 году[2].

Другие названия этого вещества, используемые в научной и медицинской литературе: хлорид Пейроне, хлорид Пейрона, цис-диамминдихлорплатина(II), цис-диамминдихлорплатина, цис-ДДП, цис-платина(II), CDDP, CPDD, CACP, CPDC, DDP, DDPt, cispt(II), неоплатин, платинол, dCDP, цисплатил, платибластил, PT01, NSC-119875.

Цитотоксическое действие соединений платины открыто Б. Розенбергом в начале 1960-х годов при наблюдении влияния электрического тока на рост бактерий. В опытах Розенберга образующиеся при электрохимической коррозии платиновых электродов комплексные соединения платины вызывали нарушение деления и гибель клеток кишечной палочки. Было обнаружено, что наиболее выраженным биологическим действием обладает цис-дихлородиамминплатина. Последующие испытания на мышах выявили противоопухолевую активность этого соединения. С начала 1980-х годов цис-дихлородиамминплатина стала использоваться в клинической практике под названием цисплатин.

Механизм действия подобен действию других алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функций ДНК, вызванном химическим повреждением оснований ДНК. Химическое повреждение ДНК («платиновый аддукт») образуется путём образования координационных связей между атомом платины и двумя основаниями ДНК (преимущественно гуаниновыми), в результате чего в ДНК образуются внутри- и межнитевые сшивки. На клеточном уровне цисплатин вызывает нарушение репликации и транскрипции, что ведёт к задержке клеточного цикла и апоптозу.

Цисплатин плохо проникает через ГЭБ. Быстро метаболизируется путём неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Связывание с белками (в виде метаболитов) составляет 90 %. Период полувыведения T1/2 в начальной фазе составляет 25—49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек — 58—73 ч, при анурии — до 240 ч. Выводится почками, 27—43 % через 5 дней; платину можно обнаружить в тканях в течение 4 мес после введения.

Герминогенная опухоль яичка или яичников, рак яичников, рак тела матки, саркома матки, рак шейки матки и фаллопиевых труб, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря и уретры, рак простаты и полового члена, остеогенная саркома, саркома Юинга, нейробластома, ретинобластома, саркома мягких тканей, лимфома, хорионкарцинома матки, медуллобластома, рак кожи, меланома, опухоль головы и шеи, рак пищевода, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, злокачественная тимома, мезотелиома.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: судороги, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, нарушения цветовосприятия, ототоксичность.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

Аллергические реакции: кожная сыпь,ангионевротический отек, осиплость голоса.

Прочие: нефротоксическое действие.

Выраженные нарушения функции почек, нарушение слуха, полиневрит, угнетение гемопоэза, беременность, повышенная чувствительность к цисплатину.

Цисплатин противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста во время терапии цисплатином должны применять надёжные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Не рекомендуют применять цисплатин у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

С осторожностью применяют у больных с подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе), а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию или лучевую терапию.

Перед началом и в период лечения цисплатином необходимо контролировать картину периферической крови, лабораторные данные функции почек и печени, показатели водно-электролитного обмена и уровень мочевой кислоты, проводить аудиометрию и неврологические осмотры.

Первые проявления нефротоксического действия цисплатина возникают на 2-й неделе после введения и проявляются повышением уровней креатинина, мочевой кислоты, остаточного азота и/или снижением КК. Для уменьшения нефротоксичности перед началом лечения рекомендуют провести в/в инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и дополнительно назначить маннитол.

На фоне терапии цисплатином не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие цисплатина. Цисплатин в форме лиофилизированного порошка для инъекций и раствора для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Одновременное применение цисплатина с урикозурическими противоподагрическими средствами может увеличивать риск возникновения нефропатии.

Сочетанное применение с антигистаминными средствами, фенотиазинами, тиоксантенами может маскировать симптомы ототоксического действия цисплатина.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими ототоксическое, нефротоксическое, нейротоксическое действие, возможно усиление токсических эффектов.

  1. ↑ Chemical Reviews. 1999. Vol. 99, N. 9. P. 2467—2498, 2499—2510
  2. Rosenberg, B.; Vancamp, L.; Krigas, T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode (англ.) // Nature : journal. — 1965. — Vol. 205, no. 4972. — P. 698—699. — doi:10.1038/205698a0. — Bibcode: 1965Natur.205..698R. — PMID 14287410.

ru.wikipedia.org

Диссеминированный немелкоклеточный рак легкого, возможности лекарственной терапии в первой декаде XXI века

В статье обсуждаются вопросы лекарственной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Приведены режимы терапии НМРЛ с указанием дозы лекарств, эффективности, медианы выживаемости, основных проявлений токсичности. В первой линии терапии диссеминированного НМРЛ применяются лекарственные дуплеты на основе цисплатина или карбоплатина, в качестве второго компонента платиновых комбинаций могут использоваться паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, этопозид или иринотекан. Во второй линии терапии применяются комбинации, не содержащие цисплатин или карбоплатин. Таргетные препараты эрлотиниб и гефитиниб увеличивают медиану выживаемости у больных с мутациями EGFR преимущественно при аденокарциномах легкого. Бевацизумаб повышает активность ряда химиотерапевтических комбинаций.

Рак легкого (РЛ) – наиболее распространенная опухоль в мире: ежегодно от этой болезни умирают более 1,5 млн человек (1 790 000 – в 2008 г.). РЛ – главный онкологический киллер у мужчин. У женщин РЛ также «захватил онкологический эшафот», потеснив «палачей меньшего масштаба» – рак шейки матки, рак яичников, рак толстой кишки [1].

Соответствует мировым тенденциям и Россия: по данным за 2008 г., РЛ диагностирован у 56 767 человек (20,4% от всех опухолей у мужчин и 3,9% – у женщин). От РЛ умерли 51 364 больных, что составило 27,8% в структуре онкологической смертности у мужчин и 7% – у женщин [2].

Хотя наша статья посвящена проблемам лекарственной терапии, обозначим исторические вехи этой ужасной болезни.

1492 г. – Христофор Колумб получил «в подарок» от американских индейцев сушеные листья табака. В XVI веке «отрава» распространилась в Европе, а затем и в мире [3].

Как самостоятельную болезнь РЛ впервые описал R.T. Laennec в 1815 г. [4].

В 1913 г. впервые в мире выполнена лобэктомия, а в 1933 г. – пульмонэктомия по поводу рака легкого [5, 6].

В 1950 г. R. Doll и A.B. Hill доказали роль табакокурения в возникновении РЛ [7].

В 1954–1962 гг. прошлого века патологи выделили 2 формы РЛ – мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Клиницисты подхватили эту классификацию, поскольку эти 2 формы существенно различались по клиническому течению, симптоматике и возможностям хирургического, лучевого и лекарственного лечения. К НМРЛ относят плоскоклеточный рак, аденокарциномы и крупноклеточный рак.

РЛ возникает из мультипотентных стволовых клеток бронхиального эпителия; мелкоклеточный – в центральных крупных проводящих воздух бронхах, плоскоклеточный – в сегментарных проксимальных бронхах, аденокарциномы – в периферических бронхах и бронхиолах.

МРЛ диагностируется у 15% больных РЛ, НМРЛ – у 75–80%. В настоящее время признана гетерогенность НМРЛ из-за различий в молекулярной характеристике подтипов, в ответе субвариантов на одну и ту же терапию, в сроках жизни. По всей видимости, термин «немелкоклеточный рак легкого» скоро выйдет из употребления. Однако пока он широко распространен, мы остановимся на анализе терапевтических вмешательств при этой форме РЛ.

Первый опыт химиотерапии НМРЛ связывают с азотистыми производными иприта в 40-х годах прошлого века [8].

Опустим подробности создания и применения разных химиопрепаратов [9] и перейдем к описанию дуплетов лекарств, построенных на основе платиновых производных (цисплатина и карбоплатина). Эти производные признаны стандартными компонентами двойных комбинаций, применяемых в первой линии терапии НМРЛ, второй участник дуплета может варьироваться.

Многие больные РЛ первично диагностируются в поздних стадиях. В России в 2008 г. III и IV стадии зарегистрированы при первичном обращении больных в 46,3% случаев. Кроме того, у большинства пациентов II и III стадий разовьются рецидивы и метастазы после хирургического лечения: во II стадии – в 50%, в III стадии – в 70%.

Хирургия и лучевая терапия в этих случаях «умывают руки», уступая дорогу лекарственной терапии, возможности которой пока ограничены. Борьба идет за продление жизни заболевших.

В арсенале лекарственной терапии НМРЛ – дуплеты, построенные на основе цисплатина и карбоплатина, дуплеты, не содержащие цисплатин или карбоплатин, применяемые обычно во второй линии терапии, и таргетные препараты, назначаемые раздельно или в комбинации с химиотерапией.

В обзоре мы укажем дозы лекарств, эффективность отдельных режимов, медианы выживаемости – безрецидивную и общую, одногодичную и иногда двухгодичную выживаемость, основные проявления токсичности комбинаций.

Дуплеты на основе цисплатина (DDP)

Схема 1. EP – этопозид (VP-16) + цисплатин

VP-16 – внутривенная инфузия в течение более часа в дозе
120 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни. Препарат растворяется в 0,9%-ном растворе хлорида натрия (NaCl) в концентрации 0,2–0,4 мг/мл.

DDP – введению цисплатина предшествует внутривенная гидратация – введение >1000 мл 0,9%-ного раствора NaCl в течение 2–4 часов. Затем следует внутривенная инфузия цисплатина в течение 60 минут в дозе 60 мг/м2, растворенном в 150 мл 0,9%-ного раствора NaCl. После инфузии цисплатина вновь проводится гидратация 1000 мл 0,9%-ного раствора NaCl в течение 2–4 часов.

Курс терапии повторяют каждые 3 недели.

Эффект регистрируется в 38%, стабилизация – в 29% случаев; медиана общей выживаемости составляет 7,5 месяца, одногодичная выживаемость – 32%.

Токсичность 3–4-й степени: рвота – 10%, гранулоцитопения – 60%, тромбоцитопения – 24% [10].

Схема 2. TP – паклитаксел (TAX) + цисплатин

TAX – введению препарата предшествует премедикация – дексаметазон 20 мг внутрь накануне вечером и утром в день введения TAX, дифенгидрамин 50 мг внутривенно струйно перед введением паклитаксела, ранитидин 50 мг или циметидин 300 мг внутривенно в 25–100 мл 0,9%-ного раствора NaCL или 5%-ного раствора декстрозы в течение 5–30 минут за 30 минут до введения TAX. Паклитаксел вводят в дозе 200 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы в течение 3 часов в 1-й день, повторно через 3 недели. Концентрация таксола в растворе – 0,3–1,2 мг/мл.

DDP – гидратация до и после введения цисплатина описана в схеме 1. DDP вводится в дозе 80 мг/м2 внутривенно в 1-й день в течение 30 минут в 100–250 мл 0,9%-ного раствора NaCl, вливания препарата повторяют через 3 недели.

Эффект регистрируется в 28% случаев, медиана времени до прогрессирования – 4,2 месяца, медиана общей выживаемости – 9,8 месяца, одногодичная выживаемость – 38%, двухгодичная – 15%.

Токсичность 3–4-й степени: нейтропения – 51%, фебрильная нейтропения – 4%, анемия – 9%, тошнота/рвота – 14%, артралгия/миалгия – 9%, астения – 10%, периферическая нейропатия – 7% [11].

Схема 3. DP – доцетаксел (TXT) + цисплатин

TXT – введению доцетаксела предшествует премедикация – дексаметазон 8 мг внутрь вечером накануне введения TXT, 8 мг внутрь утром перед введением, 8 мг внутрь через час после введения и 8 мг вечером в день введения доцетаксела и по 8 мг внутрь по одному разу на следующий день и через день после. Доцетаксел вводится внутривенно по 75 мг/м2 в 1-й день каждые 3 недели. Инфузия длится более часа. Препарат растворяется в 0,9%-ном растворе NaCl в концентрации 0,3–0,74 мг/мл.

DDP – гидратация до введения цисплатина и после описана в схеме 1. Препарат назначается в дозе 75 мг/м2 в 100–250 мл 0,9%-ного раствора NaCl в 1-й день. Повторные введения – через 3 недели.

Эффект регистрируется в 31,7% случаев, медиана общей выживаемости составляет 11,3 месяца, одногодичная выживаемость – 46%, двухгодичная – 21%.

Токсичность: нейтропения 3–4-й степени отмечается в 74,8%, анемия – 6,9%, тромбоцитопения – 2,7%, инфекция – 8,4%, рвота – 7,9%, легочная токсичность – 9,6%, диарея – 6,7%, астения – 12,3% случаев [12, 13].

Схема 4. GP – гемцитабин (GEM) + цисплатин

GEM – внутривенная инфузия 1000 мг/м2 в течение 30–60 минут в 0,9%-ном растворе NaCL в 1, 8, 15-й дни.

DDP – 100 мг/м2 в 100–250 мл 0,9%-ного раствора NaCl в течение 30–120 минут. Гидратация до цисплатина и после него описана в схеме 1.

Цикл повторяют каждые 28 дней.

Эффективность отмечается в 30,4% случаев, медиана безрецидивной выживаемости составляет 5,6 месяца, медиана общей выживаемости – 9,1 месяца, одногодичная выживаемость – 39%.

Побочные эффекты 3–4-й степени: гранулоцитопения – 56,8%, тромбоцитопения – 50,4%, анемия – 25%, фебрильная нейтропения – 4,6%, рвота – 23%, одышка – 7% [14].

Схема 5. VP – винорелбин (VRB) + цисплатин

VRB – внутривенная инфузия 25 мг/м2 в течение 6–10 минут в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы (концентрация препарата 0,3 мг/мл). Препарат вводится в 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней.

DDP – внутривенная инфузия 100 мг/м2 в 100–250 мл 0,9%-ного раствора NaCl в течение 1 часа в 1-й день. Повторное введение каждые 28 дней. Гидратация до и после DDP описана в схеме 1.

Эффективность – 26%, медиана времени до прогрессирования – 4 месяца, медиана общей выживаемости – 8 месяцев, одногодичная выживаемость – 36%, двухгодичная выживаемость – 12%.

Побочные эффекты 3–4-й степени: гранулоцитопения – 59%, тромбоцитопения – 5%, анемия – 21%, рвота – 20%, запоры – 3%, флебиты – 3% [13, 15].

Схема 6. IP – иринотекан (Iri) + цисплатин

Iri – 60 мг/м2 внутривенно в 1, 2 и 15-й дни каждые 4 недели, растворяется в 250 мг 5%-ного раствора декстрозы.

DDP – 80 мг/м2 растворяется в 120 мл 0,9%-ного раствора NaCl и вводится внутривенно в течение 30 минут в 1-й день, повторные введения через 4 недели. Гидратация до и после DDP описана в схеме 1.

Эффект – 29%, медиана общей выживаемости – 11–12 месяцев, через 1 год выживают 37% [16].

Дуплеты на основе карбоплатина

Схема 7. PC – паклитаксел + карбоплатин (CBDCA)

TAX – 175–225 мг/м2 растворяют в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы в концентрации 0,3–1,2 мг/мл и вводят внутривенно инфузионно в течение 3 часов в 1-й день, повторяют через 3 недели.

CBDCA в калькулируемой дозе AUC 6 (англ. area under curve – площадь под кривой) вводится инфузионно – 50–150 мл в 5%-ном растворе декстрозы в течение 15–30 минут в 1-й день, повтор каждые 3 недели.

В 1-й линии терапии общий эффект составляет 25–32%, медиана времени до прогрессирования – 6,5 месяца, медиана общей выживаемости – 8,6–11 месяцев, 1 год выживают 36% больных. Во 2-й линии терапии общий эффект – 18,6%, медиана времени до прогрессирования – 3,5 месяца, медиана общей выживаемости – 7,8 месяца.

Побочные эффекты 3 и 4-й степени: нейтропения – 57%, тромбоцитопения – 10%, анемия – 13%, рвота – 4%, сенсорная нейропатия – 13%, гипонатриемия – 3% [17, 18].

Для более дозированного карбоплатина – не по площади тела, а в зависимости от уровня клубочковой фильтрации – используется специальная формула Калверта (Calvert): доза CBDCA = (клиренс креатинина + 25) × AUC, где AUC – это площадь под прямой графика, характеризующего линейную зависимость между концентрацией платины и временем ее выведения. Обычно этот показатель равен 5–6 при комбинированной терапии, 7 – при монотерапии, 2 – при еженедельном введении. Так, если у больного клиренс креатинина равен 60 мл/мин, то доза CBDCA для этого пациента будет равна (60 + 25) × 6 для комбинированной терапии и (60 + 25) × 7 для монорежима, соответственно 510 мг и 595 мг.

Клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации, СКФ) рассчитывается по формуле Кокрофта (Cockroft):

где k = 1,05 для женщин и 1,23 для мужчин, вес пациента в кг, креатинин крови в мкмоль/л.

Доза креатинина (мг) = (СКФ + 25) × AUC, где AUC – это площадь под прямой.

Схема 8. DC – доцетаксел + карбоплатин

TXT – внутривенная инфузия 75 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы в течение часа в 1-й день. Концентрация раствора – 0,3–0,74 мг/мл. Цикл повторяют каждые 3 недели.

Премедикация перед введением доцетаксела указана в схеме 3.

CBDCA – в дозе AUC 6 – внутривенная инфузия в 5%-ном растворе декстрозы в течение 15–30 минут в 1-й день. Дозы карбоплатина повторяют 1 раз в 3 недели.

Эффект – 24%, медиана времени до прогрессирования – 5 месяцев, медиана общей выживаемости – 9,4 месяца.

Возможные осложнения 3 и 4-й степени: миелосупрессия, фебрильная нейтропения, астения, легочная токсичность [19].

Схема 9. GC – гемцитабин + карбоплатин

GEM – внутривенная инфузия 1000 мг/м2 в 25–100 мл 0,9%-ного раствора NaCl в течение 30–60 минут в 1 и 8-й дни.

CBDCA – внутривенная инфузия в течение 15–30 минут в дозе
AUC 5 в 50–150 мл 5%-ного раствора декстрозы в 1-й день.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Эффект – 29,2%, медиана времени до прогрессирования – 4,75 месяца, медиана общей выживаемости – 8 месяцев.

Возможные осложнения 3–4-й степени: миелосупрессия, тромбоцитопения, анемия [20].

Схема 10. VC – винорелбин + карбоплатин

VRB – 45 мг/м2 внутрь в 1 и 15-й дни и CBDCA в дозе AUC 3 внутривенно в 1 и 15-й дни. Цикл повторяют с интервалом в 2 недели.

Эффект – 7,7%, медиана времени до прогрессирования – 3,6 месяца, медиана общей выживаемости – 7,6 месяца.

Побочные эффекты 3 и 4-й степени: нейтропения – 12,8% [21].

Схема 11. AC – Алимта (пеметрексед, PEM) + карбоплатин

PEM – 600 мг/м2 вводится внутривенно в течение 10 минут в 0,9%-ном растворе NaCl 1 раз в 3 недели.

Для профилактики недостаточности фолатов за день и в день введения Алимты принимают фолиевую кислоту 0,5–1,0 мг и витамин B12 по 1000 мкг внутримышечно 1 раз в 9 недель.

CBDCA – внутривенная инфузия препарата в дозе AUC 6, растворенного в 50–150 мл 5%-ного раствора декстрозы, в течение 15–30 минут в 1-й день.

Введение обоих препаратов повторяют каждые 3 недели.

Эффект – 25%, выживаемость без прогрессирования – 4,9 месяца, общая выживаемость – 7,3 месяца.

Побочные эффекты 3 и 4-й степени: нейтропения, анемия [21].

Комбинации, не содержащие цисплатин или карбоплатин

Схема 12. DG – доцетаксел + гемцитабин

TXT – внутривенная инфузия 30 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы в течение 1 часа в 1, 8 и 15-й дни. Премедикация доцетаксела описана в схеме 3.

GEM – внутривенная инфузия 1000 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl в течение 30–60 минут в 1 и 8-й день. Цикл повторяют каждый 28-й день.

Эффект при 2-й линии терапии – 34%, медиана общей выживаемости – 8 месяцев, одногодичная выживаемость – 28%.

Побочные эффекты 3 и 4-й степени: тромбоцитопения – 11%, астения – 14%, миалгия – 5% [22].

Схема 13. DV – доцетаксел + винорелбин

TXT – внутривенная инфузия 60–75 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы в течение часа в 1-й день; концентрация доцетаксела в растворе – 0,3–0,74 мг/мл. Премедикация описана в схеме 3.

VRB – 25 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы, концентрация препарата в растворе – 0,5–3,0 мг/ мл.

Оба препарата вводятся в 1 и 8-й дни.

Эффективность во 2-й линии терапии – 12,5%, медиана времени до прогрессирования – 5,5 месяца, медиана общей выживаемости – 7 месяцев.

Побочные эффекты 3 и 4-й степени: нейтропения – 24%, фебрильная нейтропения – 21% [23].

Схема 14. DI – доцетаксел + иринотекан

TXT – внутривенная инфузия 60 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы в течение часа в 8-й день. Премедикация доцетаксела описана в схеме 3.

Iri – внутривенно по 60 мг/м2 в 1 и 8-й дни.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Эффект зарегистрирован в 35,2% случаев, медиана общей выживаемости – 9 месяцев, 1 год выживают 41,4%.

Побочные эффекты: нейтропения – 85,2% (разной степени), диарея [24].

Схема 15. DM – доцетаксел + митомицин (MMC)

TXT – 75 мг/м2 внутривенно с премедикацией в 1-й день.

MMC – 8 мг/м2 внутривенно в 1-й день. Митомицин вводят медленно в растворе, через венозный катетер из-за раздражающего действия на вены.

Цикл повторяют каждые 4–5 недель.

Эффект отмечен в 42% случаев, по данным японских авторов; не подтвержден в других исследованиях [25].

Схема 16. VT – винорелбин + паклитаксел

VRB – внутривенная инфузия 25 мг/м2 в 0,9%-ном растворе NaCl или 5%-ном растворе декстрозы в течение 5–10 минут в 1 и 2-й дни.

TAX – внутривенная инфузия 175 мг/м2 в 1-й день.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Эффект – 27%, стабилизация – 30% [26].

Схема 17. GV – гемцитабин + винорелбин

GEM –1000 мг/м2 внутривенно в 1 и 8-й дни.

VRB – 25 мг/м2 в 1 и 8-й дни.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Эффект – 22%, стабилизация – 43%.

Осложнения 3 и 4-й степени: нейтропения – 64%, анемия – 16%, инфекция – 10%, гепатотоксичность – 7% [27].

Схема 18. AO – пеметрексед (Алимта) + оксалиплатин (OXA)

PEM – 500 мг/м2, десятиминутная внутривенная инфузия, растворяется в 10 мл 0,9%-ного раствора NaCl, в 1-й день. О витаминной профилактике см. схему 11.

OXA – 100 мг/м2, двухчасовая внутривенная инфузия в 5%-ном растворе декстрозы, в 1-й день.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Эффект – 28%, медиана времени до прогрессирования – 4,9 месяца, медиана общей выживаемости – 7 месяцев.

Побочные эффекты 3 и 4-й степени: нейтропения, анемия [21].

Таргетные препараты в терапии НМРЛ

В течение последних лет как опция лечения НМРЛ получила развитие таргетная терапия. В арсенале противораковых препаратов при этой форме рака – эрлотиниб (Тарцева), гефитиниб (Иресса) и бевацизумаб (Авастин).

Мишень первых двух препаратов – EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор эпидермального фактора роста), который экспрессируется в 58% случаев при плоскоклеточном раке легкого и в 39% при аденокарциноме легкого.

Эрлотиниб и гефитиниб – малые молекулы, тормозящие тирозинкиназный домен рецепторов, следствием чего является инактивация сигнальных белков, стимулирующих опухолевую пролиферацию.

Стали известны молекулярные маркеры, которые предсказывают активность этих двух препаратов при НМРЛ, – это мутации EGFR в 19 и 21-м экзонах. Так, было показано, что Иресса приводит к эффекту при наличии указанных мутаций в 70% случаев, а без мутаций только в 10%. Аналогичные данные получены и от применения Тарцевы. Среди других молекулярных факторов, по-видимому, связанных с эффектом этих препаратов, – амплификация EGFR, полисомия 7-й хромосомы, гиперэкспрессия гена pten, позитивный E-cadherin, мутации Tp53.

Определены клинические факторы, связанные с благоприятным исходом терапии Тарцевой и Ирессой: больные азиатской расы; с аденокарциномой, особенно с ее вариантом – бронхиоло-альвеолярным раком; женский пол, без анамнеза табакокурения, с малой потерей веса, не получавшие ранее химиотерапию.

Доказана эффективность антиангиогенного фактора бевацизумаба при НМРЛ, при сочетании с химиотерапией медиана выживаемости превышает 12 месяцев [28, 29, 30, 31, 32, 33].

Ниже представлены комбинационные режимы бевацизумаба.

Схема 19. PCB – паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб (Bv)

TAX – 200 мг/м2 внутривенно в 1-й день.

CBDCA – AUC 6 внутривенно в 1-й день.

Bv – внутривенная инфузия 15 мг/кг в 100 мл 0,9%-ного раствора NaCl. Первое введение бевацизумаба осуществляется в течение 90 минут, при хорошей переносимости время последующих инфузий уменьшается до 60 и 30 минут.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Схема 20. GCB – гемцитабин + цисплатин + бевацизумаб

GEM – 1250 мг/м2 внутривенно в 1 и 8-й дни.

DDP – 80 мг/м2 внутривенно в 1-й день.

Bv – внутривенная инфузия 7,5 мг/кг или 15 мг/кг в 1-й день.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Схема 21. DB – доцетаксел + бевацизумаб

TXT – 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день.

Bv – 15 мг/кг внутривенно в 1-й день.

Цикл повторяют каждые 3 недели.

Схема 22. EB – эрлотиниб (Tarc) + бевацизумаб

Tarc – по 150 мг внутрь ежедневно.

Bv – 15 мг/кг внутривенно в 1-й день.

Повторяют каждые 3 недели.

Заключение

Диссеминированный НМРЛ чувствителен к химиотерапевтическим противоопухолевым препаратам. В первой линии терапии следует применять лекарственные дуплеты на основе платиновых производных – цисплатина или карбоплатина. Эти 2 препарата на современном этапе являются стандартным компонентом дуплетов. В качестве второго компонента комбинаций может быть любое из названных далее лекарств – паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, этопозид, иринотекан. Медиана общей выживаемости равна 10 месяцам, годичная выживаемость достигает 30–38%. Таргетные препараты эрлотиниб и гефитиниб увеличивают медиану выживаемости у больных с мутациями EGFR преимущественно при аденокарциномах легкого.
Бевацизумаб повышает активность ряда химиотерапевтических комбинаций.

umedp.ru


Смотрите также